NRP1偏头痛风险变异显示出与月经性偏头痛的关联证据

DOI: https://doi.org/10.1186/s10194- 018- 0857- z

摘要总结 虽然针对无先兆偏头痛（MO）和有先兆偏头痛（MA）的亚型分析发现某些基因座对MO具有特异性，但该研究并未检验这些基因座与偏头痛其他亚型的关系。

本研究旨在检验以下假设：与偏头痛强关联的单核苷酸多态性（SNPs）是否单独或共同与月经性偏头痛（MM）相关。

使用Agena MassARRAY平台，对235名根据国际头痛疾病分类II（ICHD-II）标准诊断为月经性偏头痛的女性和140名对照者的DNA样本进行了偏头痛易感性SNPs的基因分型。

获得了34个SNPs的基因型，并研究了它们与月经性偏头痛的潜在关联。

在这些SNPs中，位于神经纤毛蛋白1基因（NRP1）附近的rs2506142被发现与月经性偏头痛显著关联（p = 0.003）。

该研究还提示常见偏头痛亚型（MA和MO）与MM之间存在一定的遗传共性。

所鉴定的相关SNPs可能是更好地理解遗传因素如何影响月经性偏头痛亚型的出发点。

背景 国际头痛疾病分类第3版（ICHD-3），由国际头痛学会发布，将偏头痛分为两个主要亚型：无先兆偏头痛（MO）和有先兆偏头痛（MA）。

在基于人群和临床的研究中，20%至60%的偏头痛女性报告偏头痛与月经有关[81]。

根据ICHD-3分类，MM是MO的一个亚分类，因为月经似乎与MA无关。

2016年，Gormley等人对来自22项全基因组关联（GWA）研究的375,000名个体进行了荟萃分析，鉴定了46个与偏头痛风险显著关联的单核苷酸多态性（SNPs），涉及38个基因组基因座[58]。

未对包括MM在内的其他偏头痛亚型进行进一步分析。

236

2 机制

使用病例对照队列（病例均为明确诊断为MM的患者），本研究旨在检验以下假设：由Gormley等人（2016）确定的与偏头痛强关联的SNPs，是否也单独或共同与MM相关。

方法 本研究可获取235名MM女性和140名对照者的DNA样本用于基因分型。

使用软件设计待检测SNPs的正向引物、反向引物和延伸引物（序列可应要求提供）。

使用SpectroTYPER软件自动导入和分析基因分型数据，根据延伸产物的计算质量进行基因型判定。

使用引物5' TTTGGCCTCAGACCCCTTTA（生物素标记）和5' CATCAATGGATATAGCCCACATAA扩增83 bp的生物素标记PCR产物，并在QSeq焦磷酸测序仪（Bio Molecular Systems）上进行基因分型。

使用Sanger测序对部分SNPs（rs1024905、rs4910165、rs2506142）的基因分型数据进行验证，因为其次要等位基因频率与数据库中报告的值有偏差。

使用PLINK V1.07对最终34个SNPs集进行统计分析[82]。

使用PLINK中的--assoc命令进行SNPs与MM的病例对照关联分析。

结果 在分析的34个SNPs中，rs1024905（位于FGF6附近）的MAF与数据库及Gormley等人（2016）注释值存在实质性差异，并且在部分样本中Sanger测序未能确认MassARRAY检测获得的基因型（rs4910165）。

最终以228个病例样本、131个对照样本和34个SNPs进行统计分析。

为了确定MM与MA/MO之间是否存在Gormley等人[58]所鉴定的遗传基础的共性，我们对34个基因分型SNPs进行了GRS分析，以研究它们是否能在单个SNP水平之上显示出信号。

由于所有基因分型SNPs的综合关联效应较小，还使用了达到或接近名义显著性值（p < 0.1）的SNPs子集进行GRS分析，包括rs2506142、rs11624776、rs6724624、rs1925950、rs6693567、rs6791480和rs111172113。

讨论 已有少量GWA研究试图鉴定与MO和MA亚型相关的SNPs[66]，或在孤立人群中进行[83]，但在撰写本文时，尚无专门分析MM的GWA研究。

2.1 遗传学

237

我们在特定的MM队列中检验了先前鉴定的偏头痛相关SNPs的关联性，并发现rs2506142在10p11.22处的神经纤毛蛋白-1（NRP1）基因（OMIM: 602069）中潜在作用的证据。

关于NRP1在月经期间表达的研究有限，但有研究表明在子宫内膜重塑的增殖期其活性增加[84]，该时期与雌激素下降相关，而雌激素下降也被认为是触发MM的原因。

鉴于NRP1在月经期间活性增加，该标记物可能更适用于预测与子宫内膜前列腺素释放相关的月经期间发生的月经性偏头痛，而非雌激素"撤退"[81]。

结论 对MM队列中基因分型的偏头痛易感性SNPs计算GRS评分表明，偏头痛（MA和MO）与MM之间存在一定的遗传共性，但无诊断价值。

致谢 本摘要基于Pollock, Charmaine E.; Sutherland, Heidi G.; Maher, Bridget H.; Lea, Rodney A.; Haupt, Larisa M.; Frith, Alison; Anne MacGregor, E.; Griffiths, Lyn R. 2018年发表于The Journal of Headache and Pain的工作由机器生成。

新的和性别特异性的偏头痛易感基因座——来自多民族全基因组荟萃分析