CALCA和TRPV1基因多态性与OnabotulinumtoxinA治疗的女性慢性偏头痛患者良好结局相关

DOI: https://doi.org/10.1186/s10194- 019- 0989- 9

摘要-总结 一些变量已被提出作为慢性偏头痛患者OnabotulinumtoxinA疗效的预测因素，但现有数据尚不确定。

我们旨在分析单核苷酸多态性对OnabotulinumtoxinA反应的影响。我们纳入了根据PREEMPT方案在三个头痛单位接受OnabotulinumtoxinA治疗的156名女性患者。OnabotulinumtoxinA仅提供给对托吡酯和至少一种其他预防药物无反应的患者。

两次OnabotulinumtoxinA治疗后偏头痛天数减少至少50%的患者被视为应答者。

120名患者（76.9%）达到OnabotulinumtoxinA治疗应答。

两个多态性显示出差异：CALCA rs3781719，C等位基因在应答者中占26.9%，在无应答者中占40.9%（p = 0.007，OR = 3.11（1.33-7.26））；TRPV1 rs222749，A等位基因在应答者中占4.17%，在无应答者中占12.5%（p = 0.013，OR = 3.29（1.28-8.43））。

CALCA和TRPV1基因的多态变异可能在我们人群的慢性偏头痛女性患者中作为OnabotulinumtoxinA疗效的预后标志物。

补充：我们旨在分析与偏头痛易感性可能相关的单核苷酸多态性（SNP），并确定它们在OnabotA治疗的CM患者人群中的疗效预后标志物价值。

OnabotA治疗反应在第二次操作后3个月评估，定义为每月偏头痛天数减少至少50%。

未来研究应详细探索这一可能的关联。

背景 偏头痛发作的病理生理学基于三叉神经血管系统的激活和血管活性神经肽的释放，这些神经肽引起脑膜炎症并产生疼痛，如降钙素基因相关肽（CGRP）[122]。

在真实世界临床实践中，OnabotA颅周注射有效减少了头痛和偏头痛天数[123-129]。

OnabotA的分子作用机制包括切割SNAP-25，从而损害细胞内囊泡融合，下调疼痛相关神经肽（如谷氨酸、P物质或CGRP）的释放[130, 131]。

它们主要与OnabotA的作用机制（如血浆CGRP水平）[132]以及可能意味着偏头痛去慢性化可能性丧失的参数（如年龄、偏头痛发病时间或慢性偏头痛）[133]，或疼痛相关脑结构的结构或功能变化[134]相关。

我们旨在分析与偏头痛易感性可能相关的SNP，并确定它们在OnabotA治疗的CM患者人群中的疗效预后标志物价值。

方法 所有纳入患者均符合PREEMPT方案接受OnabotA治疗的资格。

西班牙OnabotA的适应证为"用于对偏头痛预防药物未充分应答或不耐受的患者"。

我们分析了每位患者的25个SNP；选择标准为它们与偏头痛病理生理的相关性以及根据已发表的全基因组关联研究（GWAS）与偏头痛的关联。

我们评估了最大可能方差（0.164）和最小可能比例差异（0.15），I类错误率为5%，统计效力为90%，可能失访率为15%，最低估计样本量为147名患者。

我们首先分析与OnabotA反应相关的临床和人口学变量。我们还搜索了两个组之间25个SNP中任何差异（针对等位基因、基因型频率和等位基因变异的显性/隐性假说）。

结果 关于关联强度，95%置信区间下的比值比如下：C等位基因比T等位基因与非应答风险更大相关：[OR = 1.88（1.06-3.32）]，在遗传模型方面，显性模型OR = 3.11（1.33-7.26）；共显性模型OR = 1.6（0.85-3.00）；隐性模型OR = 1.2（0.31-4.71）。

位于TRPV1基因的SNP rs222749也在两组之间显示显著差异。

关于关联强度，95%置信区间下的比值比如下：A等位基因比G等位基因与非应答风险更大相关[OR = 3.29（1.28-8.43）]，在遗传模型方面，显性模型OR = 2.47（0.81-7.48）；共显性模型OR = 2.40（0.80-7.24）；隐性模型OR = 10.82（1.09-107.45）。

讨论 据我们所知，此前没有研究探讨过本研究中包含的变异和基因与OnabotA反应之间的关系。当样本量较大时、当基因位于相关遗传连锁区域（例如偏头痛相关的疼痛反应区域）时、或当该关联已在动物模型中得到证明时[135]，SNP与特定表型之间的关系更可靠。

CALCA基因的SNP rs3781719 c.-767 T > C显示OnabotA应答组和不应答组之间存在显著差异。所有分析均具有统计学意义，特别是等位基因C的显性假说（p = 0.007），其存在无论是纯合还是杂合，均阻碍对OnabotA的反应。CALCA基因编码肽CGRP，其与偏头痛的关联已被广泛研究[136]。

结论 本研究首次将两个遗传多态性与慢性偏头痛患者OnabotA治疗反应相关联。

致谢 基于Moreno-Mayordomo, R.; Ruiz, M.; Pascual, J.; Gallego de la Sacristana, M.; Vidriales, I.; Sobrado, M.; Cernuda-Morollon, E.; Gago-Veiga, A. B.; Garcia-Azorin, D.; Telleria, J. J.; Guerrero, A. L. 2019年发表于The Journal of Headache and Pain的论文生成的机器摘要。