偏头痛组学——识别大脑和遗传标志物

DOI: https://doi.org/10.1038/nrneurol.2017.151

正文

2015年全球疾病负担研究中[12]，偏头痛在310种疾病中作为"全球残疾生活年"原因排名第七。

在神经系统疾病中，偏头痛是致残的主要原因，占所有残疾生活年的一半以上[12, 13]。

这两种类型占所有偏头痛的90-95%[14]，其余5-10%是具有独特神经症状的较少见偏头痛类型。因此，偏头痛的诊断目前基于头痛特征的回顾性报告及其相关症状的分组，而医学和神经学检查及实验室研究通常正常[15]。

我们综述了这两个令人兴奋的研究领域产生的最新结果，并详细说明这些发现对我们目前理解偏头痛机制的贡献。

挖掘影像和遗传数据

影像研究因此在深入了解偏头痛涉及的大脑机制方面具有巨大潜力。

偏头痛的遗传率（40-60% [16-19]）表明遗传因素是重要的，这意味着识别与偏头痛相关的特定遗传变异也有极大潜力来增进我们对疾病病因学的理解[20]。

在识别偏头痛稳健且信息丰富的标志物方面，影像学和遗传学取得了最大进展。

偏头痛的影像学研究

以这种方式使用影像学的一个困难是观察到的变化是否是致病的、疾病效应或两者兼有尚不清楚。

随着年龄和/或偏头痛频率增加而出现的进展性脑变化已有报道，表明疾病可以驱动脑变化[21, 22]。

大脑变化的影像标志物似乎是可逆的，或者至少在偏头痛发作减少时发生变化[21]，表明标志物反映了疾病活动。

影像学正被用于疼痛领域的生物标志物开发[23-25]，偏头痛中功能、结构和化学影像测量的研究数量呈指数级增长。

越来越多的研究试图识别偏头痛疾病状态或治疗效应的潜在生物标志物。

动态偏头痛大脑的影像研究

目前没有影像学研究捕获了自发性偏头痛发作前驱期的大脑变化，尽管7-88%[26]的偏头痛患者出现前驱症状。

使用硝酸甘油触发偏头痛发作的人体转化研究表明，在前驱期，后外侧下丘脑、脑干（包括中脑被盖区、导水管周围灰质和背侧脑桥）和皮层区域（包括枕叶、颞叶和前额叶区域）出现激活[27]。

在一项偏头痛患者三叉神经节激活的fMRI研究中，神经节对伤害性刺激的激活增加表明偏头痛发作的前驱期[28]。

与健康对照相比，偏头痛发作期和发作间期对热痛的颞叶反应发生改变，表明偏头痛患者该脑区存在过度兴奋性[29]。

"静态"偏头痛大脑的影像研究

发作间期的变化已在多个影像领域进行评估，研究结果为偏头痛引起的脑结构和功能变化提供了深入认识。

偏头痛患者多个皮层[30]和皮层下（小脑[31]、基底节[32, 33]和导水管周围灰质[34]）区域的灰质体积有显著变化（增加和减少）。

偏头痛中假定的解剖性脑变化包括树突复杂性的改变[35]，这导致了灰质体积变化的测量。

在一项涉及23例慢性偏头痛患者的小型研究中，对逆转慢性偏头痛治疗有反应者（n = 11）和无反应者（n = 12）之间检测到了脑结构差异：有反应者在初级体感皮层、前岛叶、左颞上回和左侧岛盖部表现出皮层增厚[21]。

评估抗偏头痛药物对健康对照或偏头痛患者脑功能和结构影响的影像研究很少。

偏头痛的遗传标志物

2011年荷兰-冰岛（DICE）偏头痛遗传学联合体在六个欧洲人群队列中进行的GWAS，包括2446名偏头痛患者和8534名对照，未识别出达到全基因组显著性的位点，尽管对先前识别的候选基因分析揭示了MTDH与偏头痛之间存在适度但显著的基因水平关联（Bonferroni校正的基因水平p = 0.026）[36]。

除了识别五个新的SNP风险位点——TSPAN2附近的rs12134493、AJAP1附近的rs10915437、FHL5中的rs13208321、SUGCT中的rs4379368和MMP16附近的rs10504861——该研究复制了2010年IHGC GWAS中所有先前涉及的与MA相关的位点，除了MTDH附近的rs1835740 SNP。

已经在密切努力识别已发现风险位点上的因果基因，研究结果表明常见偏头痛与各种通路功能障碍相关的标志物有关，包括血管相关通路、金属离子稳态和神经元迁移。

影像学与遗传学的整合

组合方法，例如使用影像和遗传标志物对偏头痛亚型进行分类和提高替代指标的特异性，可以改善这一过程并有助于精准医学的发展。

这一过程可以大规模实施，正如ENIGMA联盟（Enhancing Neuro Imaging Genetics Through Meta Analysis）所证明的那样[37]，并可以将脑结构和功能与基因组数据联系起来[38]；这一过程对于统一偏头痛研究中这些领域的发现是必要的。

随着整合技术的更广泛应用，它们可能提供基于脑影像指标开发疾病预测、疾病恢复力或药物效应遗传标志物的手段。

偏头痛影像学和遗传学的最新进展意味着该领域已准备好采用"影像遗传学"，这可以提供偏头痛的整合生物标志物（例如与影像表型相关的基因）。

结论与未来展望

更大规模的GWAS可能会识别更多偏头痛遗传风险位点[39]；GWAS样本量的进一步增加最可能来自大型商业和公共数据集。

为了识别偏头痛风险位点上的因果变异并揭示其对偏头痛病理生理学的功能后果，需要在深度表型化临床队列中特定患者亚组的背景下对遗传风险因素进行功能表征。

在偏头痛遗传数据的大规模上整合偏头痛影像数据，对深入理解偏头痛机制和指导未来研究具有巨大潜力。

"偏头痛组学"的进展，加上偏头痛患者深度相关表型的出现[40-42]，将该领域推进到应当结合先进影像学和遗传学以提供"对偏头痛复杂性和异质性的互补认识"的阶段。

致谢

本文为Nyholt, Dale R.; Borsook, David; Griffiths, Lyn R. 2017年发表于Nature Reviews Neurology的机器生成摘要。