偏头痛前驱症状的生物学启示

DOI: https://doi.org/10.1038/s41582- 018- 0098- 4

摘要总结 前驱（先兆性）症状可在偏头痛发作前数小时至数天出现，在某些个体中可以预测头痛的发作。

偏头痛发作的这一最早期阶段为该疾病的神经生物学提供了有价值的启示，进一步深化了我们对这些表型异质性症状是如何以及为何被介导的理解。

对偏头痛认识的提升可能提供新的治疗机会，有望缩小因缺乏足够有效且耐受性良好的急性期和预防性治疗而留下的治疗空白。在本综述中，我们讨论了当前文献中关于偏头痛前驱症状的表型和介导机制的证据，并探讨从这些研究中获得的神经生物学启示。

扩展说明：在本综述中，我们聚焦于前驱症状，按照当前文献的惯例将其称为前驱期；prodromal（前驱的）和premonitory（先兆的）这两个术语可互换使用。

在本综述中，我们阐述了偏头痛复杂的病理生理学和神经生物学基础的某些方面，特别涉及前驱阶段的新兴研究。

引言 前驱症状可以在偏头痛发作的任何阶段出现和持续存在，但在头痛期可能不太明显。

广泛的临床症状谱可促成与偏头痛发作相关的功能障碍，并表明涉及已公认的疼痛网络之外的脑区，如情绪处理区域和感觉区域[210]，提示偏头痛中更为广泛的中枢神经系统参与。

本综述重点关注偏头痛前驱症状的患病率、临床表型及其神经生物学基础的现有认识，并思考对该阶段认识的提升如何引领未来的治疗研究。

如果不考虑前驱症状，但承认偏头痛中存在疾病定义性的典型症状，这一概念使我们将偏头痛理解为一种涉及比疼痛矩阵更多脑区的脑部疾病，至少还涉及一些额外的感觉处理区域。

偏头痛的前驱症状 与这一概念一致，一项研究表明，当一大群偏头痛患者暴露于常被认为的诱因时，比如闪烁的光线、特定食物和气味，那些认为自己偏头痛由这些因素触发的患者更可能在前驱期报告相应的症状：畏光、食欲渴望和恐嗅[211]。

在评估患者时，重要的是询问他们一致且可靠地发现什么因素触发了偏头痛发作、暴露于该诱因与偏头痛发作之间的时间，以及与他们的发作相关的前驱症状。

在一项重要的研究中，使用前瞻性电子日记设计追踪发作预测，97名患者中有72%能够基于前驱症状正确预测72小时内头痛的发作[212]。

前驱阶段的脑活动 有证据表明，额叶皮质区域及其边缘系统连接（可能是注意力难以集中、疲劳和情绪变化等前驱症状的介导因素）的神经生理活动在偏头痛头痛发作前发生了改变[213]。

另一项研究表明，偏头痛患者在头痛发作前72小时视觉诱发电位的某一成分升高，再次提示发作前期的视觉皮层反应性较发作间期增强[214]。

这些研究提示，在偏头痛头痛到来之前皮层功能发生了变化，这种功能障碍可能介导了前驱阶段所经历的某些症状。

这些发现与偏头痛发作前皮层活动的神经生理学研究结果很好地对应，并解释了患者在前驱阶段所经历的一些感觉敏感以及情绪和注意力症状。

前驱症状的启示 这些研究强烈提示多巴胺系统在偏头痛中的早期作用，特别考虑到该症状在偏头痛中的高可靠性、预测价值和特异性。

多巴胺在偏头痛中作用的进一步证据来自多潘立酮作为止吐药和胃动力药在偏头痛中的临床使用，以及早期研究提示在前驱期使用多潘立酮对头痛预防有益[215, 216]。

一项将有恶心症状的患者与无恶心症状患者进行比较的研究表明，恶心与喙侧背侧延髓区域活动增加相关，表明该区域可能介导了偏头痛期间的恶心[217]。

这些研究不仅为偏头痛前驱期可能介导恶心和畏光的中枢机制提供了证据，还支持了在偏头痛头痛发作前皮层和皮层下功能障碍通过多种神经化学系统发生的理论。

2.2 生物学

新兴的相关神经化学系统 鉴于前驱期激活的脑区和所经历症状的临床表型，其他几种脑神经化学系统也与偏头痛相关。

生长抑素是一种由下丘脑后部分泌的神经肽，参与多种脑功能，包括运动和感觉功能、睡眠和认知[218, 219]。

基础研究已证明生长抑素在三叉神经血管信号下行调控中发挥作用，可能通过GABA能机制实现，因为用环生长抑素增强下丘脑后部的生长抑素受体可减少硬脑膜刺激引起的A纤维和C纤维活动[220]。

一项研究表明，在伤害性三叉神经刺激后下丘脑中的胆囊收缩素表达增加[221]，提示该肽参与了偏头痛中食欲减退的介导。

口渴和多尿可以是偏头痛的前驱症状，而下丘脑分泌抗利尿激素（ADH），我们认为它很可能是一种值得在偏头痛中进一步研究的物质。

结论与治疗相关性 此阶段症状的存在、脑生理的改变以及功能成像的异常发现证实了在疼痛发作前（而非对疼痛的反应）即有多种脑区参与，并为偏头痛患者发作期间所经历的症状提供了中枢神经基础方面的证据。

皮层和皮层下脑区、这些区域的上下行连接以及神经化学系统均被提示参与介导前驱症状和三叉神经血管伤害性感受。

前驱期的表型与功能成像研究中该阶段激活的脑区之间的功能相关性，以及更详细地检查从这些区域投射的神经化学通路的基础实验室研究，有助于识别介导这些症状的神经化学系统，并因此识别出潜在的治疗靶点。

致谢 基于 Karsan, Nazia; Goadsby, Peter J. 2018年发表于 Nature Reviews Neurology 的工作的机器生成摘要。

头痛研究中的行为和认知动物模型