血压与偏头痛关联的全基因组跨表型荟萃分析

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467- 020- 17002- 0

大规模

摘要-总结 （N病例/ 利用 N对照 = 59,674/316,078）和血压（N = 757,601），我们发现偏头痛与舒张压（DBP，rg = 0.11，p = 3.56 × 10−06）和收缩压（SBP，rg = 0.06，p = 0.01）呈正相关，但与脉压差（PP，rg = −0.01，p = 0.75）无相关性。

偏头痛的

汇总统计

跨表型荟萃分析揭示了14个共享基因座（p ≤ 5 × 10−08），其中9个在英国生物银行中得到重复验证（p < 0.05）。

孟德尔随机化显示DBP对偏头痛的工具变量估计值（OR [95% CI] = 1.20 [1.15–1.25]/10 mmHg；p = 5.57 × 10−25）强于SBP（1.05 [1.03–1.07]/10 mmHg；p = 2.60 × 10−07），而PP对偏头痛则有相应的相反效应（0.92 [0.88–0.95]/10 mmHg；p = 3.65 × 10−07）。

扩展：跨表型荟萃分析揭示了血压与偏头痛之间的共享基因座，其中一些在基因水平分析中也得到了加强，突显了潜在的共享生物学机制。

本研究发现推进了我们对血压在偏头痛易感性中作用这一长期争议的理解，揭示了DBP在偏头痛易感性中的显著遗传学作用，并确定了包括ADRA2B在内的共享遗传成分，所有这些可能为未来的偏头痛治疗提供洞察。

引言 一些研究发现收缩压（SBP）或舒张压（DBP）升高与偏头痛患病率较低相关[150]，而另一些研究则仅发现SBP呈负相关[151, 152]。

一项研究提示偏头痛与较高的DBP相关，但与较低的SBP相关[153]。

已开发的且被广泛接受的仅利用GWAS汇总统计数据的遗传学方法，可用于估计血压指标（即SBP、DBP或PP）与偏头痛之间的全局[154]和局部遗传相关性[155]。

利用GWAS汇总统计数据的其他遗传学方法，包括跨表型荟萃分析[156]和转录组范围关联研究（TWAS）[157]，可用于识别血压与偏头痛之间特定的共享遗传成分和病理生理机制。

我们的分析确定了偏头痛与DBP和SBP呈正的全局遗传相关性，但与PP无此相关性，并且在多重检验校正后，在先前识别的偏头痛基因座处发现了血压的局部遗传重叠证据。

我们的结果表明DBP在偏头痛易感性中发挥关键作用，且血压与偏头痛之间存在共享的生物学机制。

260

2 机制

结果 主效SNP rs6438857（位于chr3q21.2，DBP、SBP和PP的PCPASSOC分别为2.64 × 10−22、1.77 × 10−23、2.55 × 10−14，基于SHet统计量）涉及ITGB5基因，是该研究中唯一在偏头痛与所有三个血压指标之间共享的基因座。

反向孟德尔随机化显示偏头痛几率每增加一倍对SBP有显著负向工具效应（估计值 = 0.67 mmHg下降，Wald检验p = 1.01 × 10−10），对PP也有显著负向工具效应（估计值 = 0.55 mmHg下降，Wald检验p = 3.21 × 10−15），但对DBP无显著效应（估计值 = 0.08 mmHg下降，Wald检验p = 0.45）。

对于p < 5 × 10−8或更小的显著性阈值，DBP和SBP对偏头痛的工具效应分别与偏头痛易感性增加和降低相关。

讨论 我们遗传学分析的结论高度一致，总体上支持血压与偏头痛呈正相关的观察性关联[158]，但也对这些关联进行了重要的修正。

与SBP和DBP的差异性效应一致，遗传决定的较高PP在工具变量分析中与偏头痛易感性降低强相关。

由于我们利用来自大型独立研究的生殖细胞遗传变异作为工具变量，我们对血压与偏头痛之间关系的因果估计比观察性流行病学推断更少受反向因果和可能的选择偏倚的影响[159, 160]。

关于DBP和PP对偏头痛的遗传效应结果，血压与心血管事件之间的遗传关联主要由SBP驱动，这与观察性研究的结果一致[161]。

本研究全面调查了偏头痛与血压之间的遗传学关联。

方法 我们使用了来自国际头痛遗传学联盟（IHGC）的最新GWAS汇总数据，涵盖偏头痛（任何偏头痛及两种亚型：伴先兆偏头痛[MA]和不伴先兆偏头痛[MO]），以及来自国际血压基因组关联研究联盟（ICBP）和英国生物银行（UKB）的三种血压指标（SBP、DBP和PP）的数据[162, 163]。

通过TWAS，我们比较了基于GTEx v.7组织特异性基因表达的基因模型，利用偏头痛和血压指标的GWAS汇总统计数据，评估一致性基因水平遗传效应对基因表达进而对偏头痛或血压影响的关联强度。

为了评估SBP和DBP对偏头痛的独立效应，我们使用mtCOJO（基于多表型的条件分析和联合分析）在GSMR框架内进行条件工具变量分析，采用仅需GWAS汇总统计数据的两步程序[164]。

2.2 生物学

261

致谢 本摘要基于以下作者的工作由机器生成：Guo, Yanjun; Rist, Pamela M.; Daghlas, Iyas; Giulianini, Franco; Gormley, Padhraig; Anttila, Verneri; Winsvold, Bendik S.; Palta, Priit; Esko, Tonu; Pers, Tune H.; Farh, Kai-How; Cuenca-Leon, Ester; Muona, Mikko; Furlotte, Nicholas A.; Kurth, Tobias; Ingason, Andres; McMahon, George; Ligthart, Lannie; Terwindt, Gisela M.; Kallela, Mikko; Freilinger, Tobias M.; Ran, Caroline; Gordon, Scott G.; Stam, Anine H.; Steinberg, Stacy; Borck, Guntram; Koiranen, Markku; Quaye, Lydia; Adams, Hieab H. H.; Lehtimäki, Terho; Sarin, Antti-Pekka; Wedenoja, Juho; Hinds, David A.; Buring, Julie E.; Schürks, Markus; Ridker, Paul M.; Hrafnsdottir, Maria Gudlaug; Stefansson, Hreinn; Ring, Susan M.; Hottenga, Jouke-Jan; Penninx, Brenda W. J. H.; Färkkilä, Markus; Artto, Ville; Kaunisto, Mari; Vepsäläinen, Salli; Malik, Rainer; Heath, Andrew C.; Madden, Pamela A. F.; Martin, Nicholas G.; Montgomery, Grant W.; Kurki, Mitja; Kals, Mart; Mägi, Reedik; Pärn, Kalle; Hämäläinen, Eija; Huang, Hailiang; Byrnes, Andrea E.; Franke, Lude; Huang, Jie; Stergiakouli, Evie; Lee, Phil H.; Sandor, Cynthia; Webber, Caleb; Cader, Zameel; Muller-Myhsok, Bertram; Schreiber, Stefan; Meitinger, Thomas; Eriksson, Johan G.; Salomaa, Veikko; Heikkilä, Kauko; Loehrer, Elizabeth; Uitterlinden, Andre G.; Hofman, Albert; van Duijn, Cornelia M.; Cherkas, Lynn; Pedersen, Linda M.; Stubhaug, Audun; Nielsen, Christopher S.; Männikkö, Minna; Mihailov, Evelin; Milani, Lili; Göbel, Hartmut; Esserlind, Ann-Louise; Christensen, Anne Francke; Hansen, Thomas Folkmann; Werge, Thomas; Kaprio, Jaakko; Aromaa, Arpo J.; Raitakari, Olli; Ikram, M. Arfan; Spector, Tim; Järvelin, Marjo-Riitta; Metspalu, Andres; Kubisch, Christian; Strachan, David P.; Ferrari, Michel D.; Belin, Andrea C.; Dichgans, Martin; Wessman, Maija; van den Maagdenberg, Arn M. J. M.; Zwart, John-Anker; Boomsma, Dorret I.; Smith, George Davey; Stefansson, Kari; Eriksson, Nicholas; Daly, Mark J.; Neale, Benjamin M.; Olesen, Jes; Chasman, Daniel I.; Nyholt, Dale R.; Palotie, Aarno; Agee, Michelle; Auton, Adam; Bell, Robert K.; Bryc, Katarzyna; Elson, Sarah L.; Fontanillas, Pierre; Furlotte, Nicholas A.; Hinds, David A.; Huber, Karen E.; Kleinman, Aaron; Litterman, Nadia K.; McCreight, Jennifer C.; McIntyre, Matthew H.; Mountain, Joanna L.; Noblin, Elizabeth S.; Northover, Carrie A. M.; Pitts, Steven J.; Sathirapongsasuti, J. Fah; Sazonova, Olga V.; Shelton, Janie F.; Shringarpure, Suyash; Tian, Chao; Tung, Joyce Y.; Vacic, Vladimir; Kurth, Tobias; Chasman, Daniel I. 2020年发表于Nature Communications。

2.2

生物学

机器生成关键词：发作间期、发作间期、阶段、周期、触发因素、动物、前庭、皮层扩散性抑制(CSD)、偏头痛阶段、偏头痛患者、参与者、先兆、前庭性偏头痛、核团、大脑

262

2 机制

偏头痛先兆：病理生理学和管理进展