NRXN2与GABRE、SYT1和CASK在偏头痛患者中的遗传交互作用：一项病例对照研究

DOI: https://doi.org/10.1186/s10194- 021- 01266- y

摘要-总结 我们的目的是继续探索参与控制及促进神经递质传递的蛋白质在偏头痛易感性中的作用和交互作用。

2.1 遗传学

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对NRXN2的标签单核苷酸多态性（tagging SNPs）进行了基因分型，以评估NRXN2与偏头痛易感性之间的关联。

我们在女性组中发现了一个统计学上显著的交互作用模型（p = 0.009），该模型涉及rs477138（NRXN2）的CG基因型和rs1158605（GABRE）的CT基因型之间的交互作用。

该交互作用通过逻辑回归验证，在Bonferroni校正后显示出显著的风险效应[OR = 4.78（95%CI: 1.76–12.97）]。

我们的数据还支持在女性组中存在一个统计学上显著的交互作用模型（p = 0.011），涉及NRXN2的rs477138的GG基因型与CASK的rs2244325的GG基因型和rs2998250的CC基因型之间的交互作用。

该交互作用同样通过逻辑回归验证，显示出保护效应[OR = 0.08（95%CI: 0.01–0.75）]。

在NRXN2-SYT1之间发现了一个弱交互作用模型。

我们未发现NRXN2与偏头痛易感性之间存在任何统计学上显著的等位基因或单倍型关联。

本研究首次揭示了NRXN2与GABRE（一种GABAA受体）以及CASK之间的基因-基因交互作用，重要的是，它显示了这些基因之间的协同效应及其与偏头痛易感性的关系。

这些基因交互作用可能是更大网络的一部分，有可能帮助我们更好地理解偏头痛的病因学，并开发新的治疗方法。

背景 候选基因关联研究，包括在我们人群中进行的研究，一直关注与偏头痛触发因素和病理生理学相关的通路，即涉及血管和激素成分以及神经递质释放的基因[70, 71]。

在我们的人群中，已经描述了GABAA-R基因与偏头痛易感性的关联[61]。

偏头痛易感性中的遗传交互作用已由其他研究组以及我们自己的研究组描述过[61, 72, 73]。

我们认为，偏头痛的复杂性并非仅源于单个或几个基因的作用，而是源于它们之间错综复杂的遗传网络。

我们旨在进一步研究NRXN2、SYT1、GABRE和CASK——参与神经递质释放控制机制的额外组分——在偏头痛易感性中的作用和交互作用。

材料与方法 本病例对照研究在Porto的Hospital de Santo António（HIS-CHP）门诊神经科选取的患者样本中进行。

对于rs2269730，使用Big Dye® Terminator Cycle Sequencing 1.1 Ready Reaction（Applied Biosystems）按照标准程序进行Sanger测序基因分型。

基于在STRING中识别的交互作用，我们随后使用多因子降维法（Multifactor Dimensionality Reduction, MDR）v2.0评估了以下基因集中变异之间可能的统计交互作用：偏头痛中的NRXN2-SYT1、NRXN2-GABRE和NRXN2-CASK。该软件使用非参数方法和无遗传模型程序来识别与疾病易感性相关的SNP组合[74]。

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2 机制

考虑到MDR发现的有意义且显著的基因-基因交互作用，我们对这些变异进行了多变量逻辑回归（以最常见的纯合子作为参考），以统计验证这些结果。

结果 为了更好地表征NRXN2相关基因对偏头痛变异性的贡献，我们探索了置信分数高于0.90并由实验和功能富集通路支持的潜在蛋白质交互作用。

我们发现了两个强协同交互作用，通过MDR软件和逻辑回归分析均得到证实，分别与偏头痛易感性和NRXN2-GABRE及NRXN2-CASK相关。

由于这些结果在两种分析之间不一致，我们未假设这两个基因中评估的SNPs对偏头痛易感性存在交互作用。

讨论 我们首次表明NRXN2、GABRE和CASK中变异之间的遗传交互作用和协同效应影响偏头痛易感性。

我们还验证了偏头痛易感性中NRXN2与CASK之间遗传交互作用的证据。

尽管已经表明SYT等蛋白质通过与neurexins的无序羧基末端结构域结合而存在生物学联系[75]，但我们的结果未确立其遗传交互作用在偏头痛易感性中的作用。

偏头痛易感性中遗传交互作用的迹象此前已有报道，即我们研究组发现BDNF与CGRP之间以及GABAA-R基因之间存在与偏头痛易感性相关的强基因-基因交互作用[61, 72]。

这些研究强化了研究偏头痛病理生理学中候选基因之间交互作用的重要性，也支持了该疾病易感性中的遗传相互作用。

我们在女性中发现了与偏头痛易感性相关的NRXN2-GABRE和NRXN2-CASK之间非常显著的（双向）交互作用。

结论 目前尚无研究旨在将neurexin基因与偏头痛进行关联。

致谢 本摘要基于Alves-Ferreira, Miguel; Quintas, Marlene; Sequeiros, Jorge; Sousa, Alda; Pereira-Monteiro, José; Alonso, Isabel; Neto, João Luís; Lemos, Carolina. 2021年发表于The Journal of Headache and Pain的工作，由机器生成。

2.1 遗传学

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自发偏头痛发作期间基因表达谱的变化