γ-氨基丁酸（GABA）受体GABRA4、GABRE和GABRQ基因多态性与偏头痛风险

DOI: https://doi.org/10.1007/s00702-017-1834-4

摘要总结

使用TaqMan实时PCR检测法设计检测GABRA4（rs2229940）、GABRE（rs1139916）和GABRQ（rs3810651）中最常见的SNP，在197名偏头痛患者和394名年龄和性别匹配的对照中进行检测。

还研究了性别、偏头痛发病年龄、偏头痛家族史阳性、有无先兆以及乙醇触发偏头痛对基因型频率的可能影响。

GABRE rs1139916AA基因型频率在女性偏头痛组中显著低于对照，但差异在校正多重比较后未达到统计学显著性。

GABRQ rs3810651AA基因型患者的偏头痛平均发病年龄（均值±标准差）显著低于其他两种基因型。

GABRA4 rs2229940GG基因型患者中乙醇触发偏头痛的频率显著较低，而GABRQ rs3810651TT基因型患者中频率较高，但差异在校正多重比较后失去统计学显著性。

引言

γ-氨基丁酸（GABA）是大脑中最广泛的抑制性神经递质，已被认为参与偏头痛的发病机制（既在负责先兆的皮层扩散性抑制中，也在负责疼痛的三叉神经血管系统激活中），许多药理学、生物化学、实验和神经生理学数据提示了其在偏头痛发病机制中的作用（García-Martín等综述[57]）。

尽管GABR基因未被列入近期的GWAS研究中描述的38个偏头痛易感位点（Gormley等[58]），但GABA在该疾病病理生理学中的可能作用使得评估GABR基因多态性与偏头痛风险之间的可能关联具有合理性。

我们研究了GABRA4（GABRA4-L26M，Leu26Met，rs2229940）、GABRE（GABRE-S102A，Ser102Ala，rs1139916）和GABRQ（GABRQ-I478F，Ile478Phe，rs3810651）基因中最常见的非同义单核苷酸多态性（SNPs）与高加索西班牙人群患偏头痛风险的关联。

患者与方法

使用对照个体中观察到的变异等位基因频率，通过遗传模型进行样本量确定，该模型分析了疾病基因携带者的频率，RR值 = 1.5（p = 0.05），正如药物基因组学研究通常推荐的那样（Daly和Day[59]，Pértegas Díaz和Pita Fernández[60]）。

本研究组中次要等位基因频率的单尾和双尾关联的统计功效分别为：GABRA4 rs2229940为94.4%和90.0%，GABRE rs1139916为90.7%和84.3%，GABRQ rs3810651为89.6%和82.7%。

使用卡方检验或Fisher精确检验（适当时）进行二次分析，比较偏头痛患者亚组之间根据偏头痛发病年龄（≤15岁 vs. ≥16岁）、偏头痛家族史阳性或阴性、有无先兆以及乙醇触发偏头痛发作的基因型和等位基因频率。

结果

rs2229940基因型变异的频率在偏头痛患者和对照组中均符合Hardy-Weinberg（HW）平衡。

关于rs1139916和rs3810651这两个SNP，由于它们位于X染色体上，HW平衡分析仅在女性中进行，两个SNP在患者和对照女性中均符合HW平衡。

讨论

GABRE rs1139916和GABRQ rs3810651 SNP与偏头痛风险的可能关联此前已由Quintas等[61]报道。

该研究组发现GABRQ rs3810651AT基因型携带者的偏头痛风险增加，OR（95% CI）= 4.07（1.71-9.73），并且在女性中GABRE rs1139916和GABRQ rs3810651 SNP之间存在显著的基因-基因交互作用。

将本研究中获得的GABRQ rs3810651 SNP在女性中的汇总数据与Quintas等[61]报道的数据合并分析，涉及289名偏头痛患者和489名对照，显示次要等位基因频率差异存在边际关联（OR 1.23；95% CI 1.00-1.52；p = 0.048），次要等位基因阳性存在显著关联（OR 1.44；95% CI 1.06-1.96；p = 0.020）。

致谢

本文为García-Martín, Elena; Esguevillas, Gara; Serrador, Mercedes; Alonso-Navarro, Hortensia; Navacerrada, Francisco; Amo, Gemma; García-Albea, Esteban; Agúndez, José A. G.; Jiménez-Jiménez, Félix Javier. 2018年发表于Journal of Neural Transmission的机器生成摘要。