TRPM8基因变异与慢性偏头痛和痛觉异常相关

DOI: https://doi.org/10.1186/s10194- 019- 1064- 2

摘要-总结 许多单核苷酸多态性（SNP）已被报道与偏头痛易感性相关。

然而，关于它们与偏头痛内表型或亚型关联的证据仍然匮乏。

我们旨在研究台湾人群中已鉴定的偏头痛易感基因位点与偏头痛内表型或亚型（包括慢性偏头痛和痛觉异常）之间的关联。

我们对前期研究中鉴定的6个SNP进行了关联分析，包括TRPM8 rs10166942、LRP1 rs1172113、DLG2 rs655484、GFRA1 rs3781545、UPP2 rs7565931和GPR39 rs10803531，以及它们与偏头痛内表型（包括慢性偏头痛和痛觉异常）的关联。

共纳入1904名患者（平均年龄37.5 ± 12.2岁，女性比例77.7%），其中发现队列1077人，重复验证队列827人。

在所研究的6个SNP中，TRPM8 rs10166942 T等位基因携带者在发现队列、重复验证队列及合并样本中均比非T等位基因携带者更可能患有慢性偏头痛（33.7% vs. 25.8%，p = 0.004，aOR = 1.62）。

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2 机制

发作性偏头痛与慢性偏头痛患者的痛觉异常严重程度无差异。TRPM8可能参与了慢性偏头痛的发病机制。

扩展信息：支持本研究结果的数据可向通讯作者合理索取。

引言 在台湾汉族人群中，一项两阶段GWAS研究鉴定了多个与偏头痛相关的新变异[93]，包括DLG2基因的rs655484、GFRA1基因的rs3781545、GPR39基因的rs10803531和UPP2基因的rs7565931。

部分内表型与偏头痛隐性基因型之间的关联已有研究和报道[94, 95]。

痛觉异常是另一个被广泛研究的偏头痛内表型。

我们旨在研究台湾地区偏头痛内表型（尤其是慢性偏头痛和痛觉异常）与已知偏头痛易感基因之间的关联。

在重复验证队列中，我们还使用17项问卷评估了偏头痛患者的皮肤痛觉异常特征，旨在获取遗传变异与皮肤痛觉异常之间关联的证据——皮肤痛觉异常是三叉神经血管系统敏化的临床标志，也是偏头痛慢性化的潜在预测因子[96]。

材料与方法 发现队列和重复验证队列根据入组时间及是否完成痛觉异常评估进行划分。

基于我们前期研究的发现[93]，发现队列中所有参与者均进行了6个已知与台湾偏头痛相关SNP的基因分型，包括TRPM8的rs10166942、LRP1的rs1172113、UPP2的rs7565931、GPR39的rs10803531、DLG2的rs655484和GFRA1的rs3781545。

在重复验证队列中，每位参与者仅对TRPM8的rs10166942进行基因分型——这是发现队列中唯一显示显著性的变异。

我们评估了重复验证队列中所有参与者的痛觉异常特征。使用专为偏头痛患者设计的17项痛觉异常评估问卷，参与者被要求回忆偏头痛发作期间是否出现任何痛觉异常症状[97]。

结果 我们对所有参与者进行了6个易感变异的基因分型，并探讨了它们与偏头痛内表型的可能关联。

在6个研究SNP中，我们发现仅TRPM8变异rs10166942与慢性偏头痛相关。

讨论 我们的研究还证实了TRPM8 rs10166942 T等位基因与痛觉异常严重程度之间的关联。

2.1 遗传学

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TRPM8遗传变异与痛觉异常之间的关联此前尚未在人类偏头痛研究中被报道。

与先前的一项研究[98]不同，我们的数据未显示慢性偏头痛与痛觉异常严重程度之间存在关联。

一项儿科研究也未证实痛觉异常与慢性偏头痛之间存在关联[99]。

尽管存在这种差异，我们的结果表明痛觉异常与偏头痛病程呈正相关，这与先前的研究结果一致[100]。

TRPM8变异rs10166942中的T等位基因是偏头痛的风险等位基因，我们的结果进一步表明它也是偏头痛患者痛觉异常的风险等位基因。

基于我们的研究发现，有必要开展纵向研究以阐明TRPM8遗传变异rs10166942与偏头痛演进之间的关联。

结论 我们的研究表明，TRPM8变异rs10166942与偏头痛患者的慢性偏头痛和痛觉异常相关。

进一步研究TRPM8在痛觉异常发病机制和偏头痛慢性化中的作用，可能为制定新的治疗策略提供依据。

致谢 本摘要基于Ling, Yu-Hsiang; Chen, Shih-Pin; Fann, Cathy Shen-Jang; Wang, Shuu-Jiun; Wang, Yen-Feng. 2019年发表于The Journal of Headache and Pain的研究工作，由机器生成。

偏头痛遗传变异：领域综述与荟萃分析的系统再分析