多基因风险评分在偏头痛研究中的应用

DOI: https://doi.org/10.1186/s10194-018-0856-0

摘要总结

多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）已在神经精神疾病的遗传学研究中得到广泛应用并取得成功。

随着大规模偏头痛全基因组关联研究数据的可用，PRS的使用具有重要意义，这将为偏头痛研究中的PRS提供极好的基础。

PRS已在神经精神疾病研究中用于评估以下方面：病例对照研究中疾病状态的预测、共病疾病之间的共享遗传相关性，以及疾病与特定内表型之间的共享遗传相关性。

PRS为研究偏头痛中已知和既往未确立的共病之间的共享遗传风险提供了机会，如果用于识别对特定药物有响应的患者作为临床辅助工具，可能会改善偏头痛的治疗并实现个体化治疗。

PRS可用于分析不同头痛类型和偏头痛内表型之间的遗传关系。

PRS可用于评估药物遗传学效应，并有可能帮助预测即将作为偏头痛治疗的降钙素基因相关肽单克隆抗体的疗效。

关键词：偏头痛遗传学；全基因组关联研究；多基因风险评分；多效性；内表型。

综述

偏头痛的遗传成分，即由遗传变异解释的个体差异比例，估计为38-53%，可能源于许多常见风险变异（每个效应量小）的联合作用，因此将偏头痛特征化为常见的复杂多基因疾病[2-4]。

SNP在寻找影响常见疾病易感性的因果变异方面作为基因组"标记物"，或作为具有边际效应的因果变异，具有重要价值。

已有38个偏头痛相关常见SNP基因位点被发现[5]，但单个SNP仅解释遗传方差的很小比例。

使用来自具有足够统计功效的研究计算的PRS，比单个全基因组显著SNP更能估计所评估疾病的遗传方差[6]。

方法

文章分为两组：第一组包括PRS为主要焦点和/或使用PRS方法的文章；第二组包括未描述或使用多基因风险评分方法的文章。与偏头痛研究相关的摘要包括复杂遗传神经精神特征的遗传风险评分研究。

检索得到146篇文章，其中38篇符合纳入标准并被纳入综述。

理解多基因风险评分

PRS分析比简单的阈值方法（如GWAS阈值，通常使用5×10⁻⁸的p值阈值以避免多重测试导致的假阳性发现）能够从基因组数据中评估更多遗传信息。

构建PRS时，首先进行初始GWAS，称为发现样本。

在具有GWAS数据的独立样本（称为目标样本）中，通过将风险等位基因乘以其来自发现样本的比值比加权求和来计算每个个体的PRS。

可以使用发现样本数据的不同显著性阈值（PT）来完成此操作，从而测试纳入更多信息（即更多SNP）是否会增加预测能力。

成功构建PRS需要满足四个前提条件：目标和发现样本必须足够大（n > 2000 [6]）；发现样本必须至少与目标样本一样大；所研究的表型必须相对同质；以及常见变异解释的遗传变异水平必须较高[6]。

从神经精神疾病遗传学研究中获得的启示

使用PRS评估神经精神疾病的几项研究表明：病例对照研究中疾病状态的预测、共病疾病之间的共享遗传相关性，以及疾病与特定内表型之间的共享遗传相关性。

这些研究在不同表型中表现出一致的模式，具有显著的疾病预测能力，但解释遗传方差的能力较低（在0.2%到5%之间）。

精神分裂症PRS预测了双相情感障碍状态，但与非精神精神性状没有相关性。

多基因评分解释的双相情感障碍遗传方差很小（R² = 0.019），但仍占总体SNP遗传力的显著部分[7]。

这种方法从神经精神基因组学联盟的跨疾病组开展的研究中获得了进一步支持，发现了儿童期发病疾病（ADHD和自闭症）与青少年/成人期发病疾病（双相情感障碍、重度抑郁症和精神分裂症）之间的重叠基因位点，即多效性[8]。

影响多基因风险评分性能的因素

PRS性能依赖于样本量；通过增加发现样本量，解释的方差增加，进而提高每个个体PRS的准确性。

与目标样本相同种族的患者通常从发现样本中排除，以避免PRS效应的高估。

多基因风险评分分析在偏头痛研究中的建议应用

由于偏头痛和其他头痛障碍在复杂性、多基因性质上与神经精神疾病相似，且都是常见的脑部疾病，我们通过总结神经精神疾病研究的经验介绍了PRS分析。

Ligthart等人[9]发现偏头痛与重度抑郁症（MDD）之间存在共享的遗传成分。

甚至可以想象使用PRS作为选择预防性药物的临床辅助工具，例如，偏头痛与抑郁症之间存在共享遗传成分的患者可能比其他患者更能从抗抑郁药中获益。

PRS分析可能识别偏头痛中更多的内表型。研究无先兆偏头痛和伴先兆偏头痛是内表型还是遗传上不同的疾病将是有意义的。

PRS分析可能有助于评估器质性脑病患者是否比其他人有更低的偏头痛发作阈值。

结论

PRS分析在神经精神疾病研究中已显示出成功进展，可能启发偏头痛研究以更好地理解偏头痛的遗传基础。

PRS在研究共病的共享遗传风险、研究原发性头痛障碍及其亚型之间的关系以及个体化偏头痛治疗方面可能具有用处。

致谢

本文为Chalmer, Mona Ameri; Esserlind, Ann-Louise; Olesen, Jes; Hansen, Thomas Folkmann. 2018年发表于The Journal of Headache and Pain的机器生成摘要。