遗传风险评分与伴先兆和无先兆偏头痛的差异性关联

DOI: https://doi.org/10.1007/s00439- 017- 1816- 5

摘要-总结 我们在一个大型人群样本中调查了基于近期发表的、新的偏头痛相关SNP的遗传风险评分（GRS）与偏头痛患病率、亚型和严重程度的关联程度。

我们将剩余的21个SNP组合成一个GRS，并使用逻辑回归模型分析与偏头痛的关联。

GRS与偏头痛（OR = 1.56，p = 0.02）和无先兆偏头痛（MWOA）（OR = 2.01，p = 0.003）显著相关，但与伴先兆偏头痛（MWA）无关。

GRS与偏头痛频率、强度或对日常活动的干扰无关。

我们证明，结合多个遗传风险变异的GRS与MWOA相关但与MWA无关，提示这两种偏头痛形式有不同的遗传易感性背景。

补充：GRS作为连续预测变量用于以偏头痛（或偏头痛亚型）为因变量的二元逻辑回归模型，调整年龄、性别和终身重度抑郁症（MDD）诊断。

GRS还被编码为二分变量，使用二元逻辑回归模型比较偏头痛与GRS分布上下四分位数之间的关联。

引言 近期一项汇集29项全基因组关联研究（GWAS）数据的荟萃分析确定了12个与偏头痛风险增加相关的SNP，特别指出在无先兆偏头痛（MWOA）病例中的效应量大于伴先兆偏头痛（MWA）病例（Anttila等[88]）。

对偏头痛亚型（即MWA和MWOA）进行累积遗传风险评估，以及偏头痛严重程度的其他重要方面（包括伴随的致残症状、偏头痛强度和对日常活动的干扰），并考虑近期检测到的新偏头痛相关变异，将进一步增进对偏头痛基因型-表型相互作用的理解。

为填补这一知识空白，我们调查了遗传易感因素（包括近期描述的新的遗传易感标志物）与偏头痛患病率和严重程度在大样本人群队列中的关联。

我们旨在具体评估（1）基于偏头痛相关SNP的GRS是否与该大样本人群中的偏头痛及偏头痛亚型患病率相关，（2）GRS是否与偏头痛频率和偏头痛严重程度的不同特征相关。

方法 对每位诊断为偏头痛的受试者，从访谈中提取以下变量：发病年龄、偏头痛强度（编码为二分变量：轻度/中度对比重度）、偏头痛相关胃肠道症状（食欲减退、饥饿、恶心、呕吐、腹泻和腹痛）、两次发作间隔时间、发作持续时间以及对日常活动的干扰（以0-100评分评估）。

使用逻辑回归分析调整年龄、性别和终身MDD诊断，检验各SNP与偏头痛的关联。

GRS作为连续预测变量用于以偏头痛（或偏头痛亚型）为因变量的二元逻辑回归模型，调整年龄、性别和终身MDD诊断。

为了检验GRS与偏头痛连续或二分临床特征之间的关联，我们分别构建了线性或逻辑回归模型，调整年龄、性别和终身MDD。

结果 一个遗传变异在名义水平上与偏头痛相关（rs1024905，OR = 1.19，p = 0.016）。

偏头痛亚型分析还显示rs1024905与MWOA相关（未调整OR = 1.41，p = 0.0001；调整OR = 1.42，p = 0.0001），以及rs4814864与MWOA的名义关联（未调整OR = 1.27，p = 0.017）。

当GRS二分化以比较GRS分布下四分位数和上四分位数之间的偏头痛患病率时，GRS仍与偏头痛[OR: 1.45（95% CI = 1.09-1.93），p = 0.011]和MWOA[OR: 1.76（95% CI = 1.24-2.50），p = 0.002]相关，但与MWA无关（OR = 1.03，p = 0.89），该分析在调整性别、年龄和终身MDD的逻辑回归中进行。

讨论 我们证明，基于GWAS研究或荟萃分析中鉴定为与偏头痛相关的SNP构建的GRS，特异性影响MWOA，但不影响MWA的风险。

我们的研究效力不足以研究偏头痛与罕见遗传变异之间的关联，后者可能在MWA中特别发挥作用。

由于包括迄今最大规模荟萃分析在内的现有研究（Gormley等[58]）未能鉴定与MWA显著相关的遗传变异，更大样本量和足以鉴定罕见遗传变异的进一步研究可能有助于构建更具MWA特异性的GRS。

我们研究中MWA参与者的数量低于MWOA，这可能限制了我们在该亚型中识别GRS与显著关联的统计效力。

结论 本研究表明，在大样本人群中，结合多个基因座效应的GRS与MWOA相关但与MWA无关。

目前检测到的偏头痛遗传风险变异尚不能解释偏头痛严重程度的全面临床特征。

致谢 基于Pisanu, Claudia; Preisig, Martin; Castelao, Enrique; Glaus, Jennifer; Pistis, Giorgio; Squassina, Alessio; Del Zompo, Maria; Merikangas, Kathleen R.; Waeber, Gérard; Vollenweider, Peter; Mwinyi, Jessica; Schiöth, Helgi B. 2017年发表于Human Genetics的论文生成的机器摘要。