偏头痛的遗传变异：领域综述与Meta分析的系统再分析

DOI: https://doi.org/10.1186/s10194- 020- 01087- 5

摘要总结 观察性研究和GWAS的Meta分析中有大量遗传变异被报道与偏头痛易感性相关。

我们进行了此项领域综述和再分析研究，采用贝叶斯方法评估其显著性（noteworthiness），以期发现真实的关联。

通过PubMed检索，纳入了所有检验遗传变异与偏头痛风险之间相关性的观察性研究和GWAS的Meta分析。

利用显著性变异，通过DAVID在线工具进行了GO富集分析。

对于来自观察性研究的8个显著性遗传变异，在先验概率为0.001时，均未达到显著性标准。

在47个GWAS显著性遗传变异中，通过FPRP或BFDP方法，在先验概率为0.000001时有36个达到显著性标准。

在本领域综述中，我们鉴定了数个与偏头痛易感性相关的显著性变异。

引言 除了肥胖、药物过度使用、睡眠不足、咖啡因和压力性生活事件等常见风险因素外，偏头痛易感性的遗传因素越来越受到关注[101, 102]。

观察性研究和GWAS的Meta分析中已有大量遗传多态性被报道与偏头痛易感性相关[103]。

在本领域综述中，我们汇总并再分析了来自观察性研究和GWAS的Meta分析中所有显著性遗传变异，然后使用贝叶斯方法评估其显著性，包括假阳性报告概率（FPRP）和贝叶斯假发现概率（BFDP），并讨论了偏头痛发生的可能分子机制。

方法 研究的纳入标准如下：(1) Meta分析设计；(2) 评估遗传多态性与偏头痛风险之间的关联；(3) 可获取原始数据，包括比值比（ORs）、95%置信区间（CIs）或FPRP和BFDP计算所需的其他信息；(4) 以英文发表的研究。

对于统计学显著的SNPs（95% CI不包含1，且p值对于GWAS的Meta分析低于5 × 10⁻⁸，或对于观察性研究低于0.05），我们使用Wacholder提供的Excel电子表格计算FPRP（http://jncicancerspectum.oupjournals.org/jnci/content/vol96/issue6）[104]。

我们使用次要等位基因频率（MAF）计算人群归因风险（PAR），并进一步估算在BFDP计算中达到显著性（BFDP < 0.8）或FPRP计算中达到显著性（FPRP < 0.2）的SNPs的联合PAR%，先验概率对GWAS SNPs设为10⁻⁶，对候选SNPs设为10⁻³，统计效能设定为检测OR为1.5。

结果 在先验概率为0.05时，我们鉴定了遗传变异MTHFR/rs1801133，通过FPRP估计在检测OR为1.2的统计效能下达到显著性。

当在先验概率为0.001进行再分析时，通过FPRP和BFDP均未检测到遗传变异与偏头痛风险之间的显著性关联。

在先兆偏头痛亚组中，仅在先验概率为0.05时，分别有1个（TNF-α/rs1800629）和3个（MTHFR/rs1801133、ESR1/rs1801132和TNF-α/rs1800629）遗传变异通过FPRP在检测OR为1.2和1.5的统计效能下达到显著性。

在再分析中，分别在先验概率0.001和0.000001、统计效能检测OR为1.2的条件下，有32个和26个SNPs通过FPRP估计达到显著性。

讨论 越来越多的观察性研究和GWAS的Meta分析被开展，并进一步鉴定了大量显著性遗传变异，这些变异为理解偏头痛发生的机制提供了重要见解。

我们发现了数条显著通路（细胞间信号传导、肌醇磷酸介导的信号传导、胞质钙离子浓度的正调控、质膜整合成分和成人心脏发育等）以及5个枢纽基因（MEF2D、TSPAN2、PHACTR1、TRPM8和PRDM16），这些被认为在偏头痛发生中发挥重要作用。

PLCE1和NMUR2的变异与偏头痛易感性存在显著性关联，并参与本研究检测到的"胞质钙离子浓度的正调控"和"肌醇磷酸介导的信号传导"两条通路。

在我们检测到的枢纽基因中，TRPM8基因被发现在偏头痛的病理生理学中发挥重要作用。

结论 本研究发现数个与偏头痛易感性相关的显著性变异。

我们希望本领域综述和系统再分析有助于鉴定偏头痛的新型遗传生物标志物和潜在治疗靶点。

致谢 本摘要基于Zhao, Yating; Zhu, Ruixia; Xiao, Tongling; Liu, Xu. 2020年在The Journal of Headache and Pain上发表的论文，由机器生成。

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