多民族全基因组荟萃分析鉴定的新发及性别特异性偏头痛易感位点

DOI: https://doi.org/10.1038/s42003-021-02356-y

摘要-总结 偏头痛是一种常见的致残性原发性头痛疾病，在全球范围内被评为最常见导致残疾的神经系统病因。

偏头痛的遗传率估计高达57%，但大部分遗传风险仍未被解释，尤其是在非欧洲裔人群中。

为阐明这一常见疾病的病因，我们开展了一项多民族偏头痛全基因组关联荟萃分析，结合了GERA和UK Biobank队列的结果，随后利用公开汇总统计数据进行了欧洲裔特异性的荟萃分析。

我们报告了79个与偏头痛相关的基因位点，其中45个为新发现的。

扩展内容：偏头痛是一种常见的致残性疾病，可伴随一系列强度不一的症状，包括常为单侧的头痛疼痛，并伴有恶心、声音和光线敏感以及视觉障碍[85-87]。

尽管这些发现有助于更好地理解偏头痛易感的病因，但仍需额外的遗传学研究在更大规模队列中验证这些关联。

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2 机制

引言 近十年来，全基因组关联研究（GWAS）已报告了42个在全基因组显著性水平上与偏头痛相关的遗传位点[58-89]。

最近一项大规模偏头痛遗传研究由国际头痛遗传学联盟（IHGC）开展，他们将22项欧洲裔GWAS合并进行荟萃分析，鉴定了38个基因位点，其中28个为新发现位点，有待独立重复验证[58]。

目前尚无研究在大规模且种族多样化的人群中开展偏头痛的遗传分析。

我们呈现了一项大规模、种族多样化的偏头痛人类遗传研究，据我们所知，首次纳入了东亚裔、非裔美国人和西班牙裔/拉丁裔成年人。

结果 为优先确定在多民族联合（GERA + UKB）荟萃分析中鉴定的22个位点以及在欧洲裔特异性联合（GERA + UKB + IHGC）荟萃分析中鉴定的73个位点内的变异，我们采用了贝叶斯方法（CAVIARBF）[90]。

为鉴定在基因水平上与偏头痛相关的其他基因，我们使用功能映射与遗传关联注释（FUMA）[91]整合工具，对联合多民族GWAS荟萃分析（GERA + UKB）结果进行了基于基因的关联分析。

为优先确定在欧洲裔特异性联合（GERA + UKB + IHGC）荟萃分析中鉴定的73个位点内的基因，我们使用了DEPICT [92]整合工具。

通过使用连锁不平衡评分相关性（LDSC）比较等位基因效应，结合欧洲裔特异性偏头痛荟萃分析（GERA + UKB）汇总统计数据，我们计算了偏头痛与772种复杂性状和疾病的全基因组遗传相关性（方法）。

讨论 我们鉴定了一个位于17q21的与偏头痛相关的新区域，DEPICT基因分析优先确定了该区域内Antp同源异型框基因家族的三个成员（即HOXB2、HOXB3和HOXB6），这些基因编码具有同源异型框DNA结合结构域的蛋白质。

据我们所知，我们的研究还首次报告了与偏头痛易感相关的性别特异性位点——该位点与女性偏头痛易感相关，但在男性中未发现关联。

在女性特异性偏头痛易感相关位点中，目前对鉴定的CPS1和SLC25A21在偏头痛潜在生物学通路中的作用了解甚少。

我们的多民族荟萃分析结果鉴定了与偏头痛易感相关的CALCB变异。

尽管这些发现有助于更好地理解偏头痛易感的病因，但仍需额外的遗传学研究在更大规模队列中验证这些关联。

2.1 遗传学

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方法 为优先确定在联合多民族（GERA + UKB）荟萃分析中鉴定的22个偏头痛相关位点内的基因和生物学通路，并突出基因集和组织/细胞富集，我们使用了FUMA [91]整合工具。

对于在联合（GERA + UKB）荟萃分析结果上进行的MAGMA基于基因的关联分析，经Bonferroni校正后的p值阈值设定为p < 2.51 × 10⁻⁶（0.05/19,933个检测基因）。

为优先确定在联合欧洲裔（GERA + UKB + IHGC）荟萃分析中鉴定的73个偏头痛相关位点内的基因和生物学通路，并突出基因集和组织/细胞富集，我们使用了以下整合工具：DEPICT [92]。

所有独立的全基因组显著遗传变异（p < 5.0 × 10⁻⁸）作为输入，作为参考面板，我们使用了来自GERA非西班牙裔白人种族群体的10,000个随机样本。

致谢 本摘要基于Choquet, Hélène; Yin, Jie; Jacobson, Alice S.; Horton, Brandon H.; Hoffmann, Thomas J.; Jorgenson, Eric; Avins, Andrew L.; Pressman, Alice R. 2021年发表于Communications Biology的工作，由机器生成。

TRPM8遗传变异与慢性偏头痛和痛觉异常相关