偏头痛遗传学研究进展

DOI: https://doi.org/10.1186/s10194-019-1017-9

摘要总结

偏头痛存在罕见的单基因遗传形式，以及更常见的多基因遗传形式；对两类遗传形式所涉及基因的研究为深入理解多种遗传因素提供了重要线索。

本文综述了偏头痛病因学中涉及的基因和遗传变异研究的最新进展。

偏瘫型偏头痛是一种罕见的单基因偏头痛伴先兆亚型，由三个主要基因——CACNA1A、ATP1A2和SCN1A的突变引起，这些基因编码离子通道和转运蛋白。

其他编码离子通道和溶质载体的基因变异，或在神经元突触调节神经递质作用的基因，或在血管功能中发挥作用的基因变异，也可能导致单基因偏头痛、偏瘫型偏头痛及具有重叠症状的相关疾病。

解析偏头痛的遗传结构有助于更好地理解亚型之间以及共病疾病之间的关系基础，并可能有助于诊断或个体化治疗。

有必要进一步研究以确定因果多态性及其作用机制，基因表达和表观遗传因素的研究将有助于连接遗传学与偏头痛病理生理学。

全面了解偏头痛的遗传因素将有助于更好地理解分子机制和发病机制，从而改善偏头痛患者的诊断和治疗。

背景

研究家族性偏瘫型偏头痛（FHM）以及常见的无先兆偏头痛（MO）和伴先兆偏头痛（MA）的遗传基础，通过发现与该疾病相关的基因，极大地促进了我们对偏头痛病理生理学的理解。

在偏头痛发作期间，大脑的特定区域被激活，每个区域都对偏头痛病理生理学的某些方面做出贡献，无论是触发发作、产生疼痛，还是在发作期间发挥某些相关神经症状的作用[1]。

常见的偏头痛形式，包括MO和MA，最可能是由许多基因位点上小效应变异的共同作用所导致，即被认为是多基因疾病。

关于多基因遗传形式，在大规模偏头痛病例-对照队列中进行全基因组关联研究（GWAS）极大帮助我们理解了导致常见偏头痛的多种遗传因素和通路，但仍需要后续的转录组学和功能实验以进一步理解因果机制。

正文

发现导致常见偏头痛的位点和基因需要与孟德尔遗传病不同的方法，主要基于在由无关个体组成的偏头痛病例和非偏头痛对照队列之间寻找等位基因频率差异。

与由离子通道基因突变引起的单基因FHM和MA形式类似，一些离子通道基因位点也与多基因偏头痛相关。

Notch信号通路的基因既参与单基因偏头痛相关的脑血管病CADASIL（由NOTCH3致病变异引起），也参与常见偏头痛，GWAS在NOTCH4受体基因和JAG1（编码Jagged1，多种Notch受体的配体）附近均识别出了相关位点。

随着偏头痛GWAS中使用SNP芯片（包括来自不同种族的样本）的样本量增加，以及从外显子组和基因组测序中鉴定罕见变异效应的明确，可能会发现更多与偏头痛相关的位点。

结论

偏头痛是一种多因素疾病，遗传学在易感性、症状学以及与其他性状和疾病的共病性中发挥重要作用。

对于单基因偏头痛，在家系谱图中定位位点，结合基因组测序寻找变异，导致了对FHM主要基因CACNA1A、ATP1A2和SCN1A的发现。了解它们作为离子通道和离子转运的功能，加上细胞和动物模型中的功能实验，有助于揭示其功能失调如何导致皮层过度兴奋和偏头痛。

关于常见的多基因偏头痛形式，使用高通量SNP基因分型阵列的GWAS分析揭示了偏头痛中许多与神经和血管通路相关基因的变异。

随着样本量的增加，可能会发现更多易感位点，其中一些可能对特定的偏头痛亚型或症状有贡献。

致谢

本文为Sutherland, Heidi G.; Albury, Cassie L.; Griffiths, Lyn R. 2019年发表于The Journal of Headache and Pain的机器生成摘要。