偏头痛预防中的偏头痛日频率：纵向建模方法

DOI: https://doi.org/10.1186/s12874- 019- 0664- 5

摘要总结 许多临床试验使用一段时间内事件发生的频率来报告结果，例如，大多数偏头痛预防临床试验的主要疗效终点是积极治疗组与安慰剂组相比，每28天偏头痛日（MDs）频率相对于基线的平均变化（月度偏头痛日 [MMD]）。

使用依瑞奈尤单抗（erenumab）临床研究的数据，评估了偏头痛预防药物MMD变化的参数模型。

对于每项试验，拟合了两种纵向回归模型：负二项回归和贝塔二项回归。

使用依瑞奈尤单抗研究数据，负二项模型和贝塔二项模型均提供了相对于观察到的试验数据的无偏估计，在各时间点具有良好的分布拟合。

这一先前未在偏头痛领域应用的提出方法，表明这些模型可能适用于估计MMD频率。

使用负二项分布和贝塔二项分布对MMD进行建模可能具有优势，因为这些模型能够捕获患者内和患者间的变异，从而使试验观察结果可以进行参数化建模，用于偏头痛预防的经济学评价。

背景 考察患者队列中MMD频率的平均变化可能无法捕获偏头痛预防的临床有意义效应，例如个体日常生活活动能力或健康相关生活质量的改善。

1.3

经济学

131

该方法被认为适用于无限制的计数数据[420]，由于MMD频率是一个计数变量，泊松分布可被视为适用的模型。

基于数据横截面的初步分析表明，贝塔二项分布是一种可用于MMD频率数据建模的替代分布，并且已被证明能提供与负二项模型相当的拟合[421]。

能够适应过度离散数据的纵向负二项和贝塔二项回归模型此前尚未用于MMD频率的评估。

方法 评估了三种纵向回归模型估计MMD频率分布的能力：多层次/分层负二项回归（随时间恒定的离散参数）、多层次贝塔二项回归（随时间恒定的ICC）和多层次泊松模型。

贝塔二项分布的α和β参数可由均值和ICC计算得到，ICC表示同一患者不同日期之间相关性的强度，即同一患者的每日结果可能相似。

贝塔二项概率函数定义如下：其中：k为偏头痛日数 P(Y = k)为患者经历τ个偏头痛日的概率 N为周期中的天数（28天）B()为贝塔函数 α和β为潜在贝塔分布的参数。

该方法使回归模型能够估计MMD频率随时间的变化以及重现患者水平MMD频率分布所需的离散参数。

结果 预测分布在阵发性偏头痛（EM）和慢性偏头痛（CM）研究中显示出对实际观察数据的良好拟合；负二项回归的RMSE估计值分别为0.075和0.082，贝塔二项回归分别为0.102和0.081，泊松回归在EM和CM研究中分别为0.142和0.152。

负二项回归的MAE估计值在EM和CM研究中分别为0.246和0.330，贝塔二项回归分别为0.336和0.339，泊松回归分别为0.466和0.654。

对于EM研究，负二项模型在第0、4、12和24周的平均MMD分别为8.261、7.199、6.434和6.421。

对于CM研究，负二项模型在第0、4、8和12周的平均MMD分别为18.111、15.418、14.538和13.997。

讨论 本文描述的方法仅使用研究的临床终点——即与安慰剂相比在单个时间点MMD相对于基线的平均变化——就能对个体患者按MMD的分布进行建模。

132

1 公共卫生

泊松分布和负二项分布已在先前研究中用于计数数据建模[422-424]，也已在已发表的偏头痛研究中用于近似头痛日频率数据[425, 426]。

将数据作为连续事件建模而非对数据进行分类具有许多优势，包括减少偏倚和更准确地估计各组之间结果变异的程度[427]。本分析采用将偏头痛频率作为连续结果建模的方法，解决了先前建模方法的关键局限性——即通过分类事件频率或应答状态来定义健康状态。

所提出的方法还比以往模型具有更强的间接比较建模能力，因为临床试验的已发表终点（即MMD的平均变化）可用于估计患者的分布，假设患者水平的变异在各队列之间相似。

结论 使用能够适应过度离散的回归模型在纵向框架中对MMD进行建模，是估计MMD患者内和患者间变异的统计有效方法。

该方法通过估计MMD的患者分布，使结果（如健康相关生活质量或止痛药物使用）能够被直接量化并与偏头痛日频率关联。

致谢 本摘要由机器生成，基于Di Tanna, Gian Luca; Porter, Joshua K.; Lipton, Richard B.; Brennan, Alan; Palmer, Stephen; Hatswell, Anthony J.; Sapra, Sandhya; Villa, Guillermo. 2019年发表于BMC Medical Research Methodology的成果。

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