降钙素基因相关肽（受体）抗体：偏头痛治疗的一条令人兴奋的新途径

DOI: https://doi.org/10.1186/s13073-018-0524-7

摘要总结 由于许多偏头痛患者存在未满足的需求，因此迫切需要特异性预防性偏头痛治疗方法。

为什么我们需要偏头痛新药？ 偏头痛发作通常表现为严重的单侧头痛，伴有恶心、呕吐、畏光和畏声，持续4-72小时 [67]。

偏头痛是一种多因素遗传性疾病，已鉴定出数十个基因变异，其效应量均较小，提示神经元和血管机制参与了疾病病理过程 [182]。

相似的疾病机制也出现在罕见的单基因家族性偏瘫型偏头痛（FHM）以及多种单基因综合征中，在这些综合征中，突变携带者的偏头痛患病率很高，例如家族性睡眠相位提前综合征（FASPS）和伴皮层下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）[182]。

发作频率可能因过度使用急性头痛药物而增加，导致从发作性偏头痛向慢性偏头痛过渡（定义为每月头痛天数≥15天，其中至少8天为偏头痛日）。

降钙素基因相关肽及其受体：偏头痛治疗的药物靶点 Goadsby及其同事 [183] 报道了一项关于CGRP受体抗体依瑞奈尤单抗（erenumab）在955名发作性偏头痛患者中进行的临床试验。

4.2 预防性治疗

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两种剂量的依瑞奈尤单抗与安慰剂在主要终点上均有显著差异；依瑞奈尤单抗组每月偏头痛天数的平均减少分别为3.2天（70 mg）和3.7天（140 mg），安慰剂组为1.8天。

与安慰剂（27%）相比，43%（70 mg）和50%（140 mg）的患者实现了每月偏头痛天数减少≥50%。

Silberstein及其同事 [184] 对CGRP抗体弗雷曼珠单抗（fremanezumab）在1130名慢性偏头痛患者中进行了一项临床试验。

与安慰剂（18%）相比，38%（季度给药）和41%（每月给药）的患者实现了每月头痛天数减少≥50%。

CGRP机制与挑战 推测阻断受体（依瑞奈尤单抗）与阻断CGRP本身（艾普替奈珠单抗、弗雷曼珠单抗、盖仑珠单抗）之间是否存在临床相关差异是一个有趣的问题。

最近有报道指出，胰淀素1受体（AMY1受体，由降钙素受体（CTR）而非CLR与RAMP1和RCP偶联而成）在三叉神经系统中作为功能性CGRP受体发挥作用，可能也在脉管系统中发挥作用 [185]。

另一个相关问题是抗体的作用位点在哪里。

它们的作用位点很可能位于血脑屏障（BBB）之外，可能包括血管部位或不受BBB保护的神经元结构，如三叉神经节和室旁结构。

CGRP的血管作用似乎存在于例如对抗缺血的保护机制中（这与心血管安全性相关 [185]）或高血压中，这在CGRP基因敲除小鼠中已得到证实，该小鼠对血管紧张素II输注表现出增强的高血压反应 [186]。

结论 CGRP（受体）结合抗体的出现为偏头痛提供了一个有价值的新型治疗选择。

与现有的预防性偏头痛药物相比，这是第一个专门为治疗偏头痛而开发的药物类别。

这一新型药物类别的出现是好消息，但公平地说，阻断CGRP通路似乎并非所有偏头痛患者的灵丹妙药，因为应答率并非完美。

未来研究应着重于识别对CGRP（受体）阻断无应答患者的特征，例如决定应答的遗传因素。

致谢 本摘要基于MaassenVanDenBrink, Antoinette; Terwindt, Gisela M.; van den Maagdenberg, Arn M. J. M. 2018年发表于Genome Medicine的工作由机器生成。

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4 治疗

以疾病修饰性偏头痛药物（DMMDs）靶向降钙素基因相关肽，塑造偏头痛的未来