拉米地坦的作用机制——选择性5-HT1F受体激动剂综述

DOI: https://doi.org/10.1186/s10194-020-01132-3

摘要-总结 多种5-羟色胺能受体亚型的激活可以阻断CGRP（降钙素基因相关肽，Calcitonin Gene-Related Peptide）、其他神经肽和神经递质的释放，并缓解偏头痛症状。

5-羟色胺1F（5-HT1F）受体在人三叉神经节中表达这一发现提示该受体亚型可能在偏头痛治疗中发挥作用。

不同5-羟色胺能激动剂对5-HT1F的效价在偏头痛动物模型（硬脑膜血浆蛋白渗出模型）中相关，从而推动了拉米地坦的开发。

拉米地坦是美国新获批的偏头痛急性治疗药物，是一种亲脂性、高选择性5-HT1F受体激动剂，可透过血脑屏障，在周围神经系统（PNS，Peripheral Nervous System）和中枢神经系统（CNS，Central Nervous System）位点发挥作用。

拉米地坦激活CNS中的5-HT1F受体（如三叉神经尾核中），可能阻断CGRP和神经递质谷氨酸的释放，从而预防并可能逆转中枢敏化的发展。

丘脑中5-HT1F受体的激活可阻断该区域的继发性中枢敏化，这与偏头痛的进展和颅外皮肤异触痛相关。

5-HT1F受体也是下行疼痛调节系统的组成部分，提供了拉米地坦可能缓解偏头痛的另一个作用位点。

新出现的证据表明线粒体功能障碍可能参与偏头痛的病理生理学，而5-HT1F受体可促进线粒体生物发生。

虽然确切机制尚不清楚，但证据提示拉米地坦可通过5-HT1F激动活性缓解偏头痛，该活性导致神经肽和神经递质释放的抑制以及PNS三叉血管系统和CNS疼痛信号通路的抑制。

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4 治疗

扩展内容：5-HT1F受体激活可提供疗效而不伴有曲普坦类相关心血管风险这一发现，是偏头痛治疗药物研究的重要进展。 拉米地坦是一种高选择性、亲脂性、高亲和力的5-HT1F受体激动剂。 拉米地坦激活5-HT1F受体不介导血管收缩，从而消除了与曲普坦类相关的风险。

背景 CGRP在CNS位点（如杏仁核、PAG、臂旁核和NRM）中的活性可以是促伤害性或抗伤害性的，取决于涉及的脑区，提示CNS CGRP在偏头痛中的作用可能复杂[67-69]。

通过5-HT受体激活抑制TNC中谷氨酸的释放，不仅可能减轻偏头痛发作的早期阶段，还可能减少后期谷氨酸效应，后者被认为与中枢敏化和皮肤异触痛有关[70-74]。

在大鼠前庭核中进行的双标记研究表明，谷氨酸[75]或CGRP[76]阳性神经元也表达5-HT1F受体标记，进一步证明该受体的激活可能抑制CNS位点谷氨酸和CGRP的释放。

影像学研究已将多个脑区域与偏头痛联系起来，包括丘脑、PAG和TNC[67, 77]。

拉米地坦作用机制 这些体外人离体血管和体内麻醉犬结果提示，与曲普坦类不同，拉米地坦在活性剂量下无血管收缩作用。

拉米地坦可能至少部分通过激活TNC中谷氨酸能三叉神经末梢上的5-HT1F受体缓解偏头痛[78]。

在另一项II期随机对照试验（NCT00883051）中，口服50、100、200或400 mg拉米地坦同样在2小时将偏头痛从中度或重度减轻为轻度或无头痛方面显著优于安慰剂[79]。

拉米地坦具有一定的中枢效应并不证明其对偏头痛的疗效是通过CNS介导的。

用人肾小球内皮细胞和小鼠肾小球内皮细胞以5-HT1F受体激动剂LY344864或拉米地坦（0-500 nM）处理可诱导线粒体生物发生，表现为最大线粒体呼吸增加、核编码和线粒体编码蛋白增加以及线粒体数量增加[80]。

结论 5-HT1F受体激活可提供疗效而不伴有曲普坦类相关心血管风险这一发现，是偏头痛治疗药物研究的重要进展。

证据提示拉米地坦PNS激活5-HT1F受体可抑制三叉传入神经在PNS中CGRP的释放[81]，从而模拟曲普坦类、CGRP拮抗剂和CGRP抗体的行为。

\f4.1 急性治疗

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拉米地坦似乎可透过血脑屏障，也可能作用于CNS位点的5-HT1F受体，在该处受体可能调节TNC和丘脑的中枢敏化。

拉米地坦激活5-HT1F受体不介导血管收缩，从而消除了与曲普坦类相关的风险。

虽然确切的作用机制尚不清楚，临床前体内外动物数据以及人体离体证据提示拉米地坦通过PNS和CNS的5-HT1F受体激动作用发挥治疗效应。

致谢 基于Clemow, David B.; Johnson, Kirk W.; Hochstetler, Helen M.; Ossipov, Michael H.; Hake, Ann M.; Blumenfeld, Andrew M. 2020年在The Journal of Headache and Pain上发表的工作的机器生成摘要。

曲普坦类药物应答不足与应答良好偏头痛患者健康相关生活质量和工作生产力影响的全球真实世界评估