慢性偏头痛中改变的结构脑网络拓扑

作者： Kechun Zhang, Yao Wang, Yijun Liu, Jiacheng Liu, Ming Liu, Shengyuan Yu, Lin Zhao

期刊： The Journal of Headache and Pain
年份： 2022
DOI： 10.1186/s10194-022-01446-5

<hr />

摘要

背景： 慢性偏头痛（CM）是一种高致残性神经系统疾病。尽管功能性脑网络改变在CM中已有广泛报道，但结构脑网络拓扑的变化在很大程度上仍未被探索。本研究旨在利用扩散张量成像（DTI）和图论分析探讨CM患者结构脑网络拓扑的改变。

方法： 纳入29例CM患者和29例年龄、性别匹配的健康对照（HC）。对所有参与者采集弥散加权图像。采用自动解剖标记（AAL）图谱将90个脑区定义为节点，以连接每对节点的纤维数量作为边权重。应用图论分析探讨结构脑网络的拓扑组织。

结果： 与HC相比，CM患者结构脑网络的全局效率显著降低（P = 0.037），特征路径长度显著增加（P = 0.037），表明全局整合功能受损。此外，CM患者表现出节点属性的改变，包括左侧颞上回的节点效率降低和右侧中央盖的节点度增加。CM患者的枢纽节点分布也发生了改变，多个脑区（如右侧顶下小叶和右侧楔前叶）丢失了枢纽节点地位，而新枢纽节点（如右侧中央盖和右侧辅助运动区）出现。此外，网络指标与临床变量之间存在相关性。特征路径长度与病程呈正相关（r = 0.382, P = 0.042），全局效率与病程呈负相关（r = −0.406, P = 0.031）。

结论： CM与结构脑网络拓扑改变有关，其特征为全局整合功能受损和枢纽节点分布重组。这些发现为CM的病理生理学提供了结构连接证据，并提示结构脑网络可能是CM的潜在生物标志物。

关键词： 慢性偏头痛，结构脑网络，扩散张量成像，图论分析，网络拓扑

<hr />

背景

偏头痛是一种常见的神经系统疾病，以反复发作的中重度头痛为特征，常伴有恶心、呕吐及对光和声的敏感。根据全球疾病负担研究，偏头痛是全球致残的第二大原因。当每月偏头痛发作15天及以上并持续超过3个月时，即被分类为慢性偏头痛（CM），其在一般人群中的患病率约为1-2%，并导致巨大的个人和社会经济负担。

近年来，神经影像学研究的证据日益增多，提示偏头痛，尤其是CM，应被视为一种脑网络疾病，而不仅仅是血管性或神经炎症性疾病。功能性神经影像学研究已经证明CM患者多个脑网络的功能连接发生改变，包括默认模式网络、执行网络和疼痛处理网络。然而，功能连接仅反映脑区间神经活动的时间同步性，这些功能改变的潜在结构基础仍不清楚。

扩散张量成像（DTI）是一种强有力的活体研究白质微结构和结构连接的工具。通过重建白质纤维束，DTI能够构建结构脑网络，其中脑区作为节点，脑区间的白质连接作为边。图论分析为量化脑网络的拓扑组织提供了数学框架，能够表征全局和局部属性。小世界架构平衡了局部特异化和全局整合，在健康脑网络中已被一致发现，并被认为是高效信息处理所必需的。

此前关于偏头痛的DTI研究主要关注白质微结构的体素水平比较，报告了多个脑区的各向异性分数（FA）和平均弥散率（MD）改变。然而，只有少数研究探讨了偏头痛的结构脑网络改变，而专门研究CM的更是寥寥无几。一项关于发作性偏头痛（EM）的研究发现全局效率保留但局部连接改变，而另一项研究则发现先兆偏头痛中小世界属性受损。迄今为止，CM的结构脑网络拓扑尚未得到系统研究。

本研究旨在利用DTI和图论分析探讨CM患者与健康对照相比结构脑网络拓扑的改变。我们假设CM患者将表现出全局网络效率受损和枢纽节点分布改变，反映CM中功能脑网络改变的结构基础。

<hr />

方法

受试者

纳入29例CM患者（24例女性，平均年龄38.1 ± 10.5岁）和29例年龄、性别匹配的HC（21例女性，平均年龄36.8 ± 9.8岁）。所有受试者于2019年9月至2021年6月期间在解放军总医院神经内科门诊招募。CM的诊断依据国际头痛分类第三版（ICHD-3）标准。

CM患者的纳入标准为：（1）年龄18-65岁；（2）依据ICHD-3标准诊断为CM；（3）过去4周内未使用预防性药物或已稳定使用预防性药物至少3个月；（4）右利手。排除标准包括：（1）其他原发性头痛疾病；（2）继发性头痛疾病；（3）神经系统或精神疾病；（4）常规MRI发现的结构性脑病变；（5）物质滥用；（6）MRI禁忌证。

HC从当地社区招募，无头痛史、神经系统疾病、精神疾病或物质滥用史。所有受试者在参与前均签署书面知情同意书。本研究经解放军总医院伦理委员会批准。

MRI数据采集

所有MRI数据在3.0 T GE SIGNA Premier扫描仪上使用48通道头线圈采集。DTI数据采用单次激发回波平面成像（EPI）序列采集，参数如下：重复时间（TR）= 8800 ms；回波时间（TE）= 87.7 ms；视野（FOV）= 256 × 256 mm；矩阵大小 = 128 × 128；层厚 = 2 mm；70个梯度方向，b = 1000 s/mm²，10个b = 0图像；体素大小 = 2 × 2 × 2 mm³。同时使用3D BRAVO序列采集每位受试者的高分辨T1加权图像（TR = 7.0 ms；TE = 2.9 ms；翻转角 = 9°；FOV = 256 × 256 mm；矩阵大小 = 256 × 256；层厚 = 1 mm；体素大小 = 1 × 1 × 1 mm³）。

数据预处理

DTI数据使用脑弥散图像分析流水线工具包（PANDA）进行预处理。预处理步骤包括：（1）将DICOM图像转换为NIfTI格式；（2）去除非脑组织；（3）校正涡流失真和头动；（4）拟合扩散张量模型；（5）计算各向异性分数（FA）、平均弥散率（MD）、径向弥散率（RD）和轴向弥散率（AD）图。

网络构建

为构建结构脑网络，使用AAL图谱将全脑分割为90个区域（每侧45个）。每个区域作为一个节点，连接每对区域的纤维束数量作为边权重。使用确定性纤维追踪进行白质纤维束追踪，FA阈值为0.2，转折角阈值为45°。计算每对脑区间的纤维数量，去除纤维数少于3条的边以减少假阳性连接。为每位受试者生成90 × 90的加权结构连接矩阵。

图论分析

图论分析使用GRETNA工具箱进行。在一系列网络密度（从0.10到0.40，间隔0.01）范围内进行网络阈值处理，以确保组间差异不是由单一阈值驱动的。计算每个网络指标在该密度范围内的曲线下面积（AUC）。

全局网络指标包括：（1）全局效率（Eglob），衡量全局信息传递效率；（2）特征路径长度（Lp），衡量所有节点对之间平均最短路径长度；（3）局部效率（Eloc），衡量局部子图内信息传递效率；（4）聚类系数（Cp），衡量局部互联程度；（5）小世界性（σ），反映局部特异化和全局整合之间的平衡。

节点指标包括：（1）节点度（Dnodal），衡量连接到某节点的边数；（2）节点效率（Enodal），衡量某节点与其他所有节点通信的效率；（3）节点介数中心性（BCnodal），衡量某节点位于其他节点间最短路径上的程度。

枢纽节点定义为节点介数中心性大于网络平均介数中心性至少一个标准差的节点。

统计分析

使用双样本t检验进行全局和节点网络指标的组间比较，以年龄和性别为协变量。节点指标的多重比较使用错误发现率（FDR）方法进行校正。使用Pearson相关分析评估网络指标与临床变量（包括病程、头痛频率和VAS疼痛评分）之间的相关性。所有统计分析使用MATLAB和SPSS进行。统计显著性设定为P < 0.05。

<hr />

结果

人口统计学和临床特征

CM组和HC组在年龄（P = 0.587）和性别分布（P = 0.776）上无显著差异。CM患者的平均病程为11.2 ± 8.6年，平均头痛频率为每月21.4 ± 6.3天。平均VAS疼痛评分为6.8 ± 1.5。

全局网络属性

与HC相比，CM患者的全局效率显著降低（t = −2.15, P = 0.037），特征路径长度显著增加（t = 2.15, P = 0.037），表明结构脑网络的全局整合功能受损。两组间在局部效率（P = 0.128）、聚类系数（P = 0.187）或小世界性（P = 0.432）方面无显著差异。

节点属性

经FDR校正后，在多个脑区发现了节点属性的显著组间差异。CM患者表现为左侧颞上回（STG.L）的节点效率降低（P = 0.028）和右侧中央盖（ROL.R）的节点度增加（P = 0.031）。组间节点介数中心性无显著差异。

枢纽节点分析

在HC中，枢纽节点位于右侧顶下小叶（IPL.R）、右侧楔前叶（PCUN.R）、左侧枕中回（MOG.L）、左侧额上回（SFG.L）、右侧颞上回（STG.R）和右侧颞中回（MTG.R）。在CM患者中，其中一些枢纽节点丢失了其枢纽地位，包括IPL.R和PCUN.R，同时出现了新的枢纽节点，包括右侧中央盖（ROL.R）和右侧辅助运动区（SMA.R）。这表明CM患者结构脑网络中枢纽节点分布发生了重组。

相关性分析

网络指标与临床变量之间存在显著相关性。特征路径长度与病程呈正相关（r = 0.382, P = 0.042），表明病程越长，全局整合受损越严重。全局效率与病程呈负相关（r = −0.406, P = 0.031），提示病程越长，全局信息传递效率越低。网络指标与头痛频率或VAS疼痛评分之间未发现显著相关性。

<hr />

讨论

本研究利用DTI和图论分析系统研究了CM患者的结构脑网络拓扑。主要发现包括：（1）CM患者结构脑网络的全局整合功能受损，表现为全局效率降低和特征路径长度增加；（2）左侧颞上回和右侧中央盖的节点属性发生改变；（3）枢纽节点分布重组，右侧顶下小叶和右侧楔前叶丢失枢纽地位，右侧中央盖和右侧辅助运动区成为新枢纽；（4）病程与全局网络属性受损相关。

CM中全局整合功能受损

CM患者全局效率降低和特征路径长度增加表明结构脑网络的全局整合功能受损。全局效率反映整个网络信息传递的效率，而特征路径长度代表任意两个节点间传递信息所需的平均步数。我们的发现表明CM患者的结构脑网络在全局信息传递方面效率降低，这与先前功能性网络研究报道的CM中全局效率降低一致。

全局整合功能受损可能反映了慢性疼痛的结构性后果。慢性疼痛与结构性脑改变有关，包括灰质萎缩和白质改变。CM中疼痛相关脑区的长期反复激活可能导致结构重塑，进而破坏结构连接的全局效率。全局效率与病程之间的负相关性支持了这一解释，提示随着病程延长存在累积性结构损伤。

节点属性改变和枢纽节点重组

左侧颞上回节点效率降低提示该区域在网络内的信息传递效率受损。颞上回参与听觉处理、语言理解和感觉整合。其节点效率受损可能与CM患者常经历的感官过敏（包括畏声）有关。

右侧中央盖的节点度增加表明该区域比HC拥有更多连接，提示代偿性过度连接。中央盖是初级感觉运动皮层的一部分，在疼痛处理中发挥重要作用。其过度连接可能代表对慢性疼痛的适应性反应，试图代偿受损的全局整合功能。

枢纽节点分析揭示了CM患者枢纽节点分布的重组。在HC中，枢纽节点主要位于顶叶和额叶区域，包括右侧顶下小叶和右侧楔前叶，这些区域是默认模式网络的关键组成部分，已知在信息整合中发挥核心作用。CM患者中这些区域枢纽地位的丧失表明它们在结构脑网络中的核心作用受到了损害。相反，右侧中央盖和右侧辅助运动区新枢纽的出现表明感觉运动区域在CM患者的结构脑网络中承担了更加核心的角色，这可能与慢性疼痛相关的适应不良性可塑性有关。

与病程的相关性

特征路径长度与病程的正相关以及全局效率与病程的负相关表明，CM中结构脑网络的损伤是进行性的，随病程延长而加重。这一发现与先前的研究结果一致，即偏头痛病程越长，脑结构和功能的改变越大。这也支持了早期干预对于防止CM中结构脑网络进行性损伤至关重要的观点。

局限性

需注意以下几点局限性。首先，样本量相对较小，可能限制了检测细微网络差异的统计效力。其次，横断面设计使我们无法得出CM与脑网络改变之间因果关系的推断。第三，部分CM患者正在接受预防性药物治疗，这可能对脑结构产生影响。第四，网络构建中使用的确定性纤维追踪方法可能在连接估计中引入假阳性或假阴性。未来需要更大样本量、纵向设计和更先进纤维追踪方法的研究来验证和扩展我们的发现。

<hr />

结论

本研究为CM患者结构脑网络拓扑改变提供了证据。全局整合功能受损和枢纽节点分布重组提示CM与结构连接改变相关，这些改变可能是该疾病病理生理学的基础。网络指标与病程间的相关性进一步表明这些结构网络改变的进行性特征。这些发现从网络神经科学的角度加深了我们对CM的理解，并提示结构脑网络属性可能作为CM的潜在神经影像学生物标志物。

<hr />

缩写词表

• CM：慢性偏头痛（Chronic migraine）
• DTI：扩散张量成像（Diffusion tensor imaging）
• HC：健康对照（Healthy control）
• AAL：自动解剖标记（Automated anatomical labeling）
• FA：各向异性分数（Fractional anisotropy）
• MD：平均弥散率（Mean diffusivity）
• AUC：曲线下面积（Area under the curve）
• FDR：错误发现率（False discovery rate）
• VAS：视觉模拟评分（Visual analog scale）
• Eglob：全局效率（Global efficiency）
• Lp：特征路径长度（Characteristic path length）
• Eloc：局部效率（Local efficiency）
• Cp：聚类系数（Clustering coefficient）
• STG：颞上回（Superior temporal gyrus）
• ROL：中央盖（Rolandic operculum）
• IPL：顶下小叶（Inferior parietal gyrus）
• PCUN：楔前叶（Precuneus）
• SMA：辅助运动区（Supplemental motor area）

<hr />

声明

伦理批准和参与同意： 本研究经解放军总医院伦理委员会批准。所有受试者均签署书面知情同意书。

出版同意： 不适用。

数据和材料的可用性： 本研究中使用和/或分析的数据集可在合理要求下从通讯作者处获取。

利益冲突： 作者声明无利益冲突。

资助： 本研究受国家自然科学基金（项目编号：81974273和82171220）资助。

作者贡献： KZ设计研究、分析数据并撰写初稿。YW和YL参与数据采集和分析。JL和ML参与患者招募和临床评估。SY和LZ监督研究并修改稿件。所有作者阅读并批准了最终稿件。

致谢： 不适用。