使用1H-NMR光谱检测偏头痛患者血清代谢谱变化

DOI: https://doi.org/10.1186/s10194- 021- 01357- w

摘要-总结 我们的目标是通过使用质子核磁共振（1H-NMR）光谱技术，比较患者与对照者的代谢谱，识别血清中与终生偏头痛和活动性偏头痛相关的代谢物。

在289例患者（其中150例活动性偏头痛患者）和1360例对照者中，共检测到100个信号，代表49种不同的代谢物。

我们能够识别出由6种代谢物组成的预测终生偏头痛状态的代谢谱，以及由22种代谢物组成的预测活动性偏头痛状态的代谢谱。

我们通过后续回归模型估计，在校正年龄、性别、BMI和吸烟因素后，与活动性偏头痛代谢物谱的关联仍然存在。

本研究表明，基于血清中多种代谢物（包括脂质、氨基酸和葡萄糖代谢产物）浓度的代谢谱，可以区分活动性偏头痛患者与对照者。

补充内容：使用16次扫描共收集了73,728个数据点，光谱宽度覆盖12,019 Hz。

在JRES投影中共检测到100个代谢物信号，并在1H-NMR光谱中进行了定量分析 [259]。

为了验证前述分析的结果，我们进行了方差分析（ANOVA），将包含偏头痛识别分数的完整模型的性能与仅包含年龄、性别、BMI和吸烟信息的模型的性能进行了比较。

应进行重复研究以验证我们的发现。

引言 尽管在揭示偏头痛的（非）遗传疾病机制方面已取得很大进展 [260]，但由于缺乏诊断生物标志物，偏头痛的诊断仍然依赖访谈、体格检查或问卷调查。

经过验证的生物标志物可大大改善患者的诊断、预后评估和治疗效果评价，这在偏头痛以外的其他疾病中已得到证实 [261, 262]。

为了在血清中寻找偏头痛代谢物谱，我们采用了无靶向、无假设的方法，进行了高通量质子核磁共振（1H-NMR）光谱分析。

我们分析了来自Erasmus Rucphen Family人群的偏头痛患者和对照者的血清样本代谢物谱，这是一个来自荷兰西南部的大型基于人群的家族研究，我们之前曾在该研究中识别出偏头痛患者 [263]。

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2 机制

我们着手通过在"真实生活变异"队列中比较偏头痛患者和对照者的代谢谱，研究1H-NMR光谱识别的代谢物是否与偏头痛相关。

材料与方法 为了降低数据的维度并考虑参数之间可能存在的相关性，采用弹性网络回归选择最具信息量的信号子集用于：（1）终生偏头痛诊断，和（2）活动性偏头痛诊断（定义为过去12个月内至少有一次严重偏头痛发作）。

在这一交叉验证步骤中，我们通过对研究人群的50个随机样本进行回归分析来验证信号选择。为了确定是否需要校正逻辑回归模型，我们通过视觉检查分层图和进行线性模型独立评估了性别、年龄、体重指数（BMI）和吸烟状态对"加权代谢物分数"的影响，其中"加权代谢物分数"被建模为偏头痛状态的函数。

结果 对所有289例偏头痛患者和1360例对照者的全部100个信号进行弹性网络回归分析，识别出6个1H-NMR信号作为最佳预测子集。

后续逻辑回归分析显示支持关联性（比值比（OR）= 2.72；95%置信区间（CI）1.97–3.75；p = 1.28 × 10⁻⁹），解释了偏头痛状态3.9%的变异（Nagelkerke R²）。

我们对所有150例活动性偏头痛患者和1360例对照者的全部100个信号进行了弹性网络回归分析。

回归分析显示信号数据与活动性偏头痛状态之间存在关联（OR = 2.72；95% CI 2.09–3.54；p = 1.35 × 10⁻¹³），解释了8.5%的变异；在校正性别、年龄、BMI和当前吸烟状态后，该关联仍然存在（OR = 1.84；95% CI 1.34–2.53；p = 1.64 × 10⁻⁴），总解释变异为12.3%（Nagelkerke R²）。

讨论 最近一项涵盖来自八个荷兰队列的2800例偏头痛患者和7353例对照者的荟萃分析，使用不同的1H-NMR代谢组学平台进行系统研究，同样显示了HDL代谢的变化，在该研究中表现为脂蛋白A1水平降低以及小HDL亚类中游离胆固醇与总脂肪比值降低 [264]。

一项研究调查了偏头痛患者血浆中乳酸和丙酮酸水平，显示两者在偏头痛患者中均显著高于正常对照者 [265]。

在一项37例偏头痛患者和40例对照者的小型研究中，发现血清中异亮氨酸水平升高 [266]。

该LC-MS研究发现与对照者相比，偏头痛患者中亮氨酸、异亮氨酸和蛋氨酸水平降低。

2.2 生物学

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致谢 本摘要基于Harder, Aster V. E.; Vijfhuizen, Lisanne S.; Henneman, Peter; Willems van Dijk, Ko; van Duijn, Cornelia M.; Terwindt, Gisela M.; van den Maagdenberg, Arn M. J. M. 2021年发表于The Journal of Headache and Pain的工作生成。

无先兆偏头痛患者发作间期的硝酸甘油介导血管舒张增强