头痛研究中的行为与认知动物模型

DOI: https://doi.org/10.1186/s10194- 019- 0963- 6

摘要-总结 动物模型为头痛的病理生理学和新的治疗靶点提供了越来越多的信息。

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2 机制

在清醒动物中进行的实验作为更相关的头痛模型受到了越来越多的关注。

疼痛可以通过动物的行为变化来评估，包括感觉-辨别、情感-情绪和认知方面。

机械性异常痛觉通常使用von Frey单丝和动态触觉计进行评估，热异常痛觉可以通过丙酮蒸发试验和Hargreaves试验在动物模型中进行评估。

焦虑样行为通过旷场、高架十字迷宫或明暗箱试验进行评估。

大多数头痛患者主诉认知症状，临床研究表明偏头痛与认知表现较差相关。

仅有有限数量的动物研究调查了头痛障碍的认知方面，这仍然是这些病理学中一个相对未探索的领域。

头痛领域拥有优秀且不断增长的模型系统选择，未来可能会产生令人兴奋的进展。

扩展：动物模型增强了我们对头痛（尤其是偏头痛）病理生理学的认识。

引言 三叉神经眼支和上颈神经在颅内结构痛觉传导中发挥关键作用，并汇聚于三叉神经脊髓束（三叉神经尾侧核/三叉颈交界处）的二级神经元。

与三叉神经支配模式相关，硬脑膜是对疼痛敏感的颅内结构，而脑实质对疼痛不敏感。

硬脑膜中产生的疼痛和温度感觉通过三叉神经节中假单极神经元的Aδ纤维和C纤维传导至二级神经元[1, 222]。

上述通路称为外侧疼痛系统，与头痛感知的感觉辨别方面相关。

后一通路称为内侧疼痛系统，在与头痛相关的情感方面发挥作用[222]。

伤害性信号顺向传导至二级三叉神经元，也可能激活轴突反射，引起牵涉区的疼痛。

疼痛行为 另一项使用炎症混合物涂抹于雄性大鼠硬脑膜的研究报告称，静息行为增加和探索行为减少，持续至少45分钟[223]。

在硬脑膜应用N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)诱导单次CSD的模型中，也观察到运动活性降低，以及其他伤害性行为，但未达到统计学显著性[224]。

与其他模型中获得的结果相反，大鼠单次注射硝酸甘油(NTG)与对照组相比增加了运动活性[225]。

2.2 生物学

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在同一研究中，接受3次或5次NTG注射的大鼠与盐水对照组相比，运动活性显著降低[225]。

硬膜外给予CGRP诱导大鼠剂量依赖性地减少站立行为，动物以前爪抓住笼子[226]。

硬膜外注射CGRP后，大鼠在30分钟内面部理毛行为显著减少，但未观察到身体理毛行为的增加[226]。

感觉-辨别方面 鞘内注射CGRP在小鼠中诱导足底机械性异常痛觉[227]，在nestin/hRAMP1转基因小鼠中，单丝反应率进一步增强。

在后爪冷异常痛觉评估中，丙酮交替施加于每只爪各三次，丙酮试验的反应通过反应的严重程度评分（0：无反应，1：快速缩回或甩爪，2：持续缩回或反复甩爪，3：反复甩后爪并舔爪），但伤害性反应的次数或持续时间也可以量化。

在NTG诱导的慢性偏头痛小鼠模型中，与对照相比，NTG处理小鼠面部区域对丙酮的缩回反应持续时间显著增加[228]。

在通过结扎L5-6脊神经实现的神经病理性疼痛模型中，评估了经皮脉冲射频(PRF)对机械性异常痛觉的影响，并通过动态足底触觉计测量爪缩回阈值[229]。

情感与情绪方面 旷场、高架十字迷宫或明暗箱试验用于评估动物的焦虑样行为。

在慢性偏头痛动物模型中，慢性偏头痛组的开臂进入百分比显著低于对照组，支持了焦虑样行为增加的观点[230]。

在间歇性腹腔注射NTG诱导的实验性慢性偏头痛模型中，研究了慢性胃饥饿素(ghrelin)治疗对内源性垂体腺苷酸环化酶激活多肽(PACAP)及偏头痛相关症状的影响，通过改良的EPM和明暗箱试验确定了畏光和焦虑样行为[231]。

NTG组表现出焦虑样行为，而NTG+ghrelin组在改良EPM和明暗箱试验中表现出的焦虑样行为较少[231]。

条件训练结束后，进行15分钟的测试，将动物置于中央，打开两个隔室的通道门，记录动物在每个隔室中停留的时间。

认知评估 Dilekoz等人[232]使用Morris水迷宫评估FHM1突变小鼠和野生型(WT)小鼠的空间学习和记忆，发现到达隐蔽平台的时间在WT和纯合R192Q小鼠之间在第一次训练期间相似，并在随后的训练中两组均逐渐减少。

在之前两项使用单侧保留神经损伤(SNI)神经病变作为神经病理性疼痛模型的研究中，ASST被用于评估注意力、反转学习和认知灵活性，右侧SNI与反转学习受损相关。

目前还没有使用ASST评估偏头痛动物模型中注意力、学习和认知灵活性的临床前研究。

在一项使用新异物体识别试验比较FHM1突变小鼠和WT小鼠注意力和记忆的研究中[232]，探索新异物体与熟悉物体所花费的时间在WT和R192Q小鼠之间相当，而杂合S218L小鼠的表现差于WT小鼠，纯合S218L小鼠的表现差于WT和R192Q小鼠。

相关症状的行为模型 在大鼠中，最多4次NTG给药不足以在暴露于260 lm的大鼠中诱导畏光，然而，在2周内第5次给药后，NTG组在光照箱中停留的时间与盐水组相比显著减少，但与载体组相比无显著差异[233]。

但是，如果小鼠产生足够的畏光，它们可能选择在黑暗的开臂中花费更多时间，而不是在明亮的闭臂中。

使用这两种试验，与注射盐水的大鼠相比，重复给予NTG在大鼠中诱导了畏光，表现为进入暗箱的潜伏期更短、试验期间转换次数更少、在光照侧停留时间减少、重新进入光照箱的潜伏期更长、在黑暗开臂中停留时间增加以及在黑暗开臂中的进入次数增加[231]。

结论 动物模型增强了我们对头痛（尤其是偏头痛）病理生理学的认识。

遭受疼痛刺激的动物会改变其行为。

疼痛的不同方面，如感觉-辨别、情感-情绪和认知方面，可以通过特定的行为学评估方法进行评估。

旷场、高架十字迷宫或明暗箱试验用于评估动物的焦虑样行为，强迫游泳或悬尾试验用于评估抑郁和药物的抗抑郁活性。

用于头痛动物模型的行为和认知评估方法可以为疼痛通路和头痛治疗的新靶点提供新的信息。

致谢 本摘要由机器生成，基于Vuralli, Doga; Wattiez, Anne-Sophie; Russo, Andrew F.; Bolay, Hayrunnisa. 2019年发表于The Journal of Headache and Pain的研究。

2.2 生物学

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钾通道开放剂——先兆和偏头痛的新触发因素