偏头痛的代谢面貌——从病理生理学到治疗

DOI: https://doi.org/10.1038/s41582- 019- 0255- 4

摘要总结 技术进步使得能够对偏头痛患者的脑代谢不同方面进行检查，互补的动物研究则揭示了偏头痛病理生理学中可能的代谢机制。

越来越多的证据——其中大部分为临床证据——表明偏头痛是对脑能量缺乏或超过抗氧化能力的氧化应激水平的反应，偏头痛发作本身有助于恢复大脑能量稳态并降低有害的氧化应激水平。

对偏头痛代谢的更深入理解为新型治疗提供了机会。

在本综述中，我们描述了偏头痛中能量代谢和线粒体功能异常的证据，重点关注临床数据（包括神经影像学、生化、遗传和治疗研究），并讨论这些异常与偏头痛中观察到的异常感觉处理和脑高反应性之间的关系。

扩展摘要：在本综述中，我们描述了偏头痛中观察到的能量代谢异常，特别关注临床数据，包括表型、生化、遗传和治疗研究。

引言 偏头痛与能量代谢之间的早期联系，临床和基础研究在很大程度上关注血管、神经血管和神经传递，直到Willem Amery在其1982年的假设生成综述中重新提出了代谢参与偏头痛发病机制的观点（参考文献[176]）。

皮层反应性和感觉处理在偏头痛患者发作间期异常的证据（在其他文献中综述[177]）引出了这样一种观点：感觉超载与能量储备降低的共同作用激活了大脑的主要痛觉信号系统——三叉神经血管系统，从而导致偏头痛发作[178]。

在本综述中，我们描述了偏头痛中观察到的能量代谢异常，特别关注临床数据，包括表型、生化、遗传和治疗研究。

我们还讨论了实验数据，以阐述此类代谢异常在偏头痛发作产生中的潜在作用。

2.2 生物学

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触发因素与代谢功能紊乱 两项系统综述[179, 180]和一项涉及1,207名偏头痛患者的研究[181]确定了最常见的偏头痛触发因素为：压力或随后的放松、禁食或跳餐、睡眠变化（过多或过少）、卵巢激素变化（包括月经和口服避孕药）、天气变化（包括特定风、缺氧和高海拔）、体力运动（包括性行为）、酒精、强烈气味（特别是香水或香烟烟雾）、强光（特别是亮光或蓝光）和嘈杂声音。

偏头痛触发因素与偏头痛发作前驱症状之间的区别并不总是容易区分的，因为一些前驱症状可能被误判[182]。

一些触发因素——如跳餐或禁食、运动、脱水、缺氧和睡眠不足——与代谢有明确联系。

许多其他触发因素，包括激素变化，也有一个潜在的共同代谢基点：线粒体代谢和/或氧化应激的变化[183]。

综合来看，这些观察结果表明大多数偏头痛触发或加重因素与能量代谢和氧化应激有关。

生化研究 偏头痛患者缺乏刺激诱导的乳酸水平增加可能被认为是病理性的，因为这可能使他们容易遭受能量危机，特别是因为偏头痛患者神经元激活的能量需求可能高于健康个体，因为他们的感觉信息处理是异常的[184]。

比较有先兆偏头痛患者在发作期和发作间期对静脉GTT（葡萄糖耐量试验）的反应显示，在发作期间，葡萄糖耐量受损，游离脂肪酸、酮体、甘油和皮质醇水平升高，β-羟基丁酸与乙酰乙酸（两者均为酮体）的比值增加[185]。

在一项研究中，偏头痛患者对胰高血糖素注射后血糖水平的增加不如健康对照组明显[186]。

遗传研究 偏头痛中的线粒体功能可能因mtDNA非编码区的单核苷酸多态性（SNP）而受损，这可能影响线粒体代谢。

在偏头痛患者以及与单倍群U相关的伴枕叶卒中偏头痛患者中已观察到特定非编码mtDNA SNP的高患病率[187]，在无先兆偏头痛和周期性呕吐（偏头痛的儿童等效症）中也有发现[188]。

编码超氧化物歧化酶2（SOD2）的基因中的多态性（rs4880 TT（Val/Val）基因型）——SOD2是清除线粒体活性氧（ROS）的关键酶——已被发现与有先兆偏头痛患者的单侧颅自主症状相关[189]。

268

2 机制

进一步提示偏头痛中代谢改变的遗传学发现包括该疾病与胰岛素相关基因多态性的关联[190–193]。

与线粒体功能相关的基因在全基因组关联研究（GWAS）鉴定的偏头痛相关位点中富集，这一发现确立了线粒体功能与偏头痛之间的遗传联系[194]。

治疗研究 2017年发表的一项系统综述表明，大剂量核黄素（每日400 mg）耐受性良好、价格低廉，并能有效减少偏头痛发作频率[195]。

在四项安慰剂对照双盲试验和两项开放标签研究中，CoQ10治疗（每日400 mg胶囊或300 mg液体悬浮液）减少了成人偏头痛的发作频率[196–199]。

在双盲随机安慰剂对照试验中，叶酸（维生素B9）每日2 mg联合吡哆醇（维生素B6）25 mg和钴胺素（维生素B12）400 μg减少了偏头痛相关残疾以及有先兆偏头痛的频率和严重程度[200, 201]。

2019年发表的一项随机对照试验显示，每日500 mg氧化镁在偏头痛中的预防效果与每日400 mg丙戊酸钠相似[202]。

在2019年发表的一项随机对照试验中，左旋肉碱500 mg加CoQ10 30 mg每日的联合用药在8周治疗期间减少头痛严重程度、频率和持续时间方面显著优于安慰剂[199]。

代谢与偏头痛病理生理学 我们结合偏头痛病理生理级联反应的三个标志来考虑这些变化：下丘脑和脑干激活（被认为是启动和调节发作的因素）、皮层扩散性抑制（CSD，负责先兆）和三叉神经血管激活（引起头痛和相关症状）。

来自动物实验的有限证据表明，偏头痛发作本身可以影响三叉神经节中的线粒体能量代谢。

一些证据表明，CGRP的释放是对氧化应激或脑能量失衡的反应，可能是适应性反应的一部分，从而挑战了CGRP是偏头痛病理生理触发因素的观点。

脑能量缺乏和/或氧化应激增加降低了CSD的阈值，并激活TRP通道和ASICs，从而刺激CGRP和PACAP的释放。

由泛连接蛋白通道开放激活的下游分子事件可能是皮层水平能量失衡与偏头痛发作之间缺失的环节。

未来研究方向 需要研究线粒体功能和/或能量代谢的特定改变在偏头痛亚组中的作用。

2.2 生物学

269

还需要更多数据来确定改善线粒体功能的治疗干预是否会导致感觉处理和脑能量可用性的变化与研究治疗反应相关。

为确保线粒体功能所需的所有微量营养素可用，可使用实验室检测来个体化补充缺乏的矿物质、疏水和亲脂性维生素及微量矿物质[203]。

测量个体的氧化和/或亚硝化应激水平及抗氧化状态可以检测氧化应激水平与抗氧化能力之间的潜在失衡，并使治疗调整成为可能，尽管需要研究来证明这种方法能改善偏头痛管理。

对于能量代谢受损的患者，除葡萄糖和乳酸外，为大脑提供替代燃料来源可能是有益的。

结论 本综述中讨论的证据表明，从代谢角度来看，偏头痛是一种保守的适应性反应[204]，有助于降低有害的氧化应激水平并恢复大脑能量稳态，这一概念早在1873年就由Edward Liveing提出（参考文献[205]）。

已报道的偏头痛触发因素可以与能量失衡和氧化应激相关联，大量生化和遗传研究指向偏头痛中多种不同的代谢异常。

大多数偏头痛预防治疗除了其对脑反应性和兴奋性的影响外，还能改善代谢功能。

这些神经肽通路可能是偏头痛头痛和相关症状的主要原因，但它们也可能参与抗氧化反应和各种有助于恢复能量稳态的代谢变化。

需要对不同代谢亚型、代谢表型与基因型的关联及对代谢药物的治疗反应、感觉系统与代谢之间的相互作用，以及偏头痛的代谢营养治疗开展更多研究。

致谢 本机器生成摘要基于Gross, Elena C.; Lisicki, Marco; Fischer, Dirk; Sándor, Peter S.; Schoenen, Jean. 2019年发表于Nature Reviews Neurology的工作。

从转化到偏头痛的慢性化：病理生理和临床方面