血管内皮素-1不触发也不增加对扩布性去极化的易感性

DOI: https://doi.org/10.1186/s10194- 020- 01194- 3

摘要总结 我们检测了颈动脉内ET-1输注是否触发SD，以及全身性ET-1输注是否增加对SD的易感性。

颈动脉内ET-1（1.25 nmol/mL）以不同速率（2–16 μL/min）输注，导管中加入或不加入肝素，并与溶媒输注（含0.01%乙酸的PBS）或假手术小鼠（n = 5）进行比较。

全身性ET-1（1 nmol/kg, n = 7）或溶媒（n = 7）输注通过尾静脉在大鼠（Sprague-Dawley, 雄性）中进行。

输注后测量电刺激SD阈值和KCl诱导的SD频率。

颈动脉内输注生理盐水（n = 19）、溶媒（n = 7）或ET-1（n = 12）均以不同比例触发了SD（分别为21%、14%和50%）。

在输注导管中加入肝素完全阻止了SD的发生（n = 8），提示颈动脉血栓微栓塞是SD的触发因素。

全身性输注ET-1不影响电刺激SD阈值或KCl诱导的SD频率。

血管内ET-1不触发也不增加对SD的易感性。微栓塞是颈动脉穿刺患者偏头痛先兆的可能触发因素。

补充说明：我们检验了脑血管循环中血管内暴露于ET-1可以触发或易化偏头痛先兆的假设。

我们的研究强调了未来使用颈动脉内输注的研究必须控制栓塞和意外触发SD的重要性。

背景 扩布性去极化（SD）及相关的扩布性抑制是涉及大脑灰质所有细胞类型的缓慢扩布的全去极化波，可能构成偏头痛先兆的基础 [274]。

直接颈动脉穿刺可触发偏头痛患者的先兆 [239, 275]。

全基因组关联研究发现偏头痛与一个基因变异之间的联系，该变异导致ET-1的更高表达以及ET-1与血管平滑肌细胞上ETA受体的结合增加 [276]。

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2 机制

有充分理由假设ET-1可能是血管损伤（如颈动脉穿刺、动脉夹层）与偏头痛先兆发作之间的病理生理联系。

我们检验了脑血管循环中血管内暴露于ET-1可以触发或易化偏头痛先兆的假设。

我们检测了颈动脉内ET-1输注是否以先兆的生理替代指标——皮质SD作为触发因素，以及全身性静脉内ET-1输注是否改变对SD的整体易感性。

方法 基线生理盐水输注（1.5 μl/min）后，通过颈动脉导管输注溶媒（含0.01%乙酸的磷酸盐缓冲生理盐水；n = 7）或ET-1（1.25 nmol/ml；n = 12）。

在另一个实验组中，我们在ET-1输注前将颈动脉导管充满肝素化生理盐水（n = 8）。

我们还研究了未行输注的假手术小鼠（n = 5）；其中4只进行了动脉操作但未插管，1只放置了颈外动脉导管但未输注。

ET-1输注5分钟后，按顺序在右半球测定电刺激SD阈值和KCl诱导的SD频率。

然后重复ET-1输注，5分钟后按上述方法在左半球评估SD易感性。

使用混合效应双向重复测量方差分析（自变量：输注和半球）分析SD阈值和频率，随后进行Sidak多重比较检验。

结果 即使在生理盐水或溶媒输注期间也出现SD，以及SD之前的低灌注，提示颈动脉栓塞为SD的触发因素。

支持栓塞机制的是，所有发生SD的动物在SD前均显示严重低灌注（脑血流约为基线的20%），无论输注溶液为何。

事件顺序提示突然的大量血栓栓塞进入颈动脉系统，包括大脑前动脉，后者形成灌注双侧半球旁矢状皮层的汇合部，以解释对侧缺血和SD。

我们在静脉输注溶媒或ET-1（1 nmol/kg）后未观察到任何自发性SD。

讨论 我们的数据显示血管内ET-1不触发也不增加对SD的易感性。

我们未观察到ET-1输注期间脑血流呈剂量-速率依赖性下降。虽然SD本身可在数小时后导致血脑屏障破坏 [277]，但在我们的实验中，通过仔细监测颅骨准备期间的意外SD，确保了ET-1输注前血脑屏障未被破坏。

2.2 生物学

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虽然将ET-1组与生理盐水组按输注体积标准化后，SD的发生率并不更高，但暴露于ET-1的动物中出现严重低灌注随后发生SD的比例有更高的趋势。

即使最低输注速率的ET-1仍可能激活血小板并促进导管尖端的凝血。

我们并未诱导ET-1释放，而是直接在血管内给药；我们未将肝素与ET-1一起输注到脑血管中，而是用肝素预处理导管以防止局部凝血。

结论 我们表明血管内ET-1不触发也不增加对SD的易感性。

微栓塞是我们研究中SD以及颈动脉穿刺患者偏头痛先兆的可能触发因素。

结合最新临床数据，血管内ET-1不太可能在偏头痛触发中发挥主要致病作用。

鸣谢 本摘要基于Sugimoto, Kazutaka; Morais, Andreia; Sadeghian, Homa; Qin, Tao; Chung, David Y.; Ashina, Messoud; Hougaard, Anders; Ayata, Cenk. 2020年发表于The Journal of Headache and Pain的论文，由机器生成。

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