先兆与头痛：转化模型中的关系与空白

Aura and Head pain: relationship and gaps in the translational models

DOI: https://doi.org/10.1186/s10194-019-1042-8

摘要总结

皮质扩散性抑制（CSD）被公认为偏头痛先兆的生物学基础，实验动物研究提供了可能将CSD与介导单侧头痛的三叉神经元的激活联系起来的机制。

然而，一些CSD特征与偏头痛的临床特征并不匹配，在将CSD转化为先兆性偏头痛方面存在空白。

2 机制

对偏头痛的临床特征和研究成果进行了批判性评估；并根据经典CSD的已知基本特征，即典型SD仅限于大脑皮质（如其最初定义），讨论了一致和不一致的发现。

将丘脑（特别是网状核和高级丘脑核团）纳入CSD理论将极大地改善我们对偏头痛的理解，因为丘脑核团作为连接视觉、体感、语言和运动皮质区域的中枢枢纽，并接受脑干投射的调控。

扩展说明：皮质扩散性抑制（CSD）是灰质的一种病理生理现象，其特征为持续的电静息和抑制性活动的传播，在大脑皮质中扩展，之前伴有短暂的群体放电[236-238]。

引言

CSD也被认为是偏头痛先兆的生物学基础[239-241]。实验动物研究提供了可能将CSD与介导单侧头痛的三叉神经元激活联系起来的机制[242]。

在麻醉大鼠中，CSD与单侧头痛之间可能的机制被过度推论到无先兆偏头痛，并提出了"沉默先兆"理论来解释无先兆偏头痛的头痛。

遗憾的是，一些基本的CSD特征与偏头痛的许多临床特征并不匹配。

CSD在细胞水平的功能后果是什么？

"抑制"或"静息"实际上是持续去极化状态的结果，即细胞膜被固定/钳制在去极化电位上，丧失兴奋性持续数分钟。

CSD诱导的去极化状态并不与动作电位发放的增加兴奋性相关（如癫痫放电中的情况）。

CSD的去极化过程是一种持续数分钟的兴奋性丧失状态，与缺血性去极化导致功能丧失非常类似[237, 238, 243]。

体内全细胞记录证实了CSD期间持续去极化长达345秒，伴有神经元静息，随后自发性突触活动和动作电位发放减少。

CSD的初始阶段，膜电阻丧失，膜电位被钳制在去极化状态，是完全的电静息，不太可能与任何导致阳性先兆症状的皮质神经元兴奋相关。

有什么证据将CSD与头痛联系起来？

CSD期间释放的钾离子、花生四烯酸或其他分子对脑膜血管周围三叉神经伤害感受器的任何激活，都可以顺向启动信号传导至疼痛处理结构，同时在实验动物中逆向诱导硬脑膜神经源性炎症[242]。

CSD与头痛之间的可能联系得到了以下麻醉啮齿动物实验发现的支持：

(1) 大脑皮层和硬脑膜的双维血流成像显示，CSD波后，脑膜中动脉（MMA）的血流在一小时内显著增加，且依赖于三叉神经[242]。

啮齿动物的CSD实验显示了泛连接蛋白1大通道的开放、MMP激活和血脑屏障破坏，提供了可能的机制来解释细胞内伤害感受性和血管活性分子如何诱导神经炎症，并找到途径通过血脑屏障到达硬脑膜中血管周围的三叉神经伤害感受器[244-246]。

哪些临床表现提示CSD是先兆性偏头痛的潜在机制？

111名患者中18%的体感先兆与单侧偏头痛呈对侧关系[247]。

Queiroz等人报告122名患者中8.2%的视觉先兆偏头痛的头痛对侧于先兆[248]。

先兆性偏头痛患者的血流成像研究报告大多数受试者中存在对侧性，尽管纳入的患者数量有限。

通过颈内动脉注射放射性氙进行局部脑血流（rCBF）评估时，在250名患者中的8名（7名偏头痛患者，6名先兆性偏头痛，1名无先兆偏头痛），以15分钟间隔拍摄的图像中检测到枕叶低灌注向前推进[239]。

4名先兆性偏头痛患者在先兆期间和头痛发作前报告了枕叶低灌注[249]。

在8名偏头痛患者中检测到枕叶皮层中BOLD信号激活的抑制作为初始变化，且不论是否存在先兆，并以3-6 mm/min的速率向邻近皮层推进[250]。

将CSD转化为先兆性偏头痛的空白是什么？

许多临床研究报告了先兆症状源自一个半球，而单侧偏头痛位于对侧半球的情况。

a) 在一项对111名先兆性偏头痛患者的详细研究中，Peatfield及其同事报告大约一半患者的体感先兆症状（如感觉异常）与头痛位于同侧[247]。

这些发现与先兆症状和头痛由一侧大脑皮层的经典CSD引起的观点不相容。

报告表明，"人类大脑皮层的典型CSD通过直接激活同侧硬脑膜三叉神经末梢和三叉神经元引起单侧头痛"的理论在解释相当比例患者的先兆性偏头痛发作方面存在缺陷。

在先兆性偏头痛患者自发发作期间，检测到枕-顶-颞联合皮层的更大激活而非初级视觉皮层，尽管视觉刺激诱导的激活在枕叶皮层中清晰可见[251]。

解释CSD在偏头痛中转化空白的替代观点

丘脑向几乎所有大脑皮层发送投射，接受丘脑投射的皮层区域反过来向一个或多个丘脑核团发送输出[252-254]。

初级丘脑核团，如外侧膝状体核（LGN）和腹后核（VP），接收并传递来自上行视觉和体感通路的输入到初级皮层区域[252, 253]。

高级丘脑核团主要接收来自大脑皮层第5层的输入，并在不同皮层区域之间传递信息[253]。

即使其传播被阻断，这样一个皮层焦点的变化也足以引起正在进行的皮质-丘脑驱动对丘脑中继核团和丘脑网状核的改变。

丘脑与皮层的协调作用可以解释阳性先兆症状以及通过丘脑枢纽连接的不同皮层区域（如视觉、体感、语言和运动皮层）相关症状的并发表现。

结论

偏头痛是一种异质性的复杂疾病，用单一机制来充分解释所有临床表现似乎是不合理的。

在偏头痛的发展过程中，必须考虑不止一种机制和多个部位。

将丘脑皮质功能障碍激活的中枢通路纳入头痛发展过程，将改善我们对偏头痛的理解。

致谢

本文基于Bolay, Hayrunnisa; Vuralli, Doga; Goadsby, Peter J. 2019年发表于The Journal of Headache and Pain的著作，由机器生成的摘要。

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