发作性偏头痛患者犬尿氨酸通路抑制的临床意义：发作间期外周血浆中的潜在预后标志物

DOI: https://doi.org/10.1186/s10194- 021- 01239- 1

摘要总结 谷氨酸能神经传递的改变和神经肽水平的改变在偏头痛发病机制中发挥核心作用。

我们证实了犬尿喹啉酸（一种内源性谷氨酸能拮抗剂）能够降低垂体腺苷酸环化酶激活多肽1-38（PACAP1-38）的表达，后者是一种已知具有诱导偏头痛特性的神经肽。

25至50岁的女性偏头痛患者（n = 50）和健康对照受试者（n = 34）参与了本研究。

从受试者的肘静脉采集血样（偏头痛患者的发作间期/发作期分别采集，n = 47/12）。

与健康对照受试者相比，偏头痛患者发作间期大多数色氨酸（Trp）代谢物的血浆浓度显著降低，尤其是在无先兆偏头痛（MWoA）亚组中：Trp（p < 0.025）、L-犬尿氨酸（p < 0.001）、犬尿喹啉酸（p < 0.016）、邻氨基苯甲酸（p < 0.007）、吡啶甲酸（p < 0.03）、5-羟吲哚乙酸（p < 0.025）和褪黑素（p < 0.023）。

在发作期，几种代谢物有升高的趋势，但在MWoA患者中，仅在邻氨基苯甲酸、5-羟吲哚乙酸和褪黑素方面达到统计学显著性。

在同一亚组中，头痛严重且与月经周期无关的患者中，发作间期犬尿喹啉酸水平更高。

发作间期黄尿酸/褪黑素水平与发作频率之间检测到负线性相关。

我们的结果表明，偏头痛患者存在广泛的代谢失衡，这种失衡在发作间期表现为外周色氨酸分解代谢的全面抑制。

扩展：我们的系统和详细分析揭示了色氨酸代谢与偏头痛临床特征之间的关联，这可能在未来带来新的治疗选择。

引言 关于犬尿氨酸通路（KP）在头痛疾病中功能的人体研究很少：Curto及其同事是最早在诊断为慢性偏头痛和丛集性头痛患者血清中测量KP代谢物的研究者[294, 295]。

需要进行系统而详细的检查，包括：(1) 不仅测定KP，还要测定主要的外周Trp代谢物，并特别关注(2) 发作间期/发作期和(3) 发作性偏头痛患者临床特征的影响，这有助于我们理解犬尿氨酸代谢物的作用，并开发偏头痛诊断和治疗的新策略。

2.2 生物学

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我们的目标是：与健康对照受试者相比，测定发作性偏头痛患者外周血浆中Trp通路（5-HT、MELA和KP）主要代谢物的浓度。

材料与方法 在发作间期（无发作期）和发作期（发作期）从患者肘静脉采集外周血样，健康对照仅采集一次。

在头痛发作期间，要求患者在采血之前不服用其常用的止痛药或特异性偏头痛发作药物。

该方法先前用于多发性硬化症患者脑脊液和血清样本中这些代谢物的定量分析，现在应用于偏头痛患者的血浆样本。

仅在MWoA亚组中，使用线性回归模型和两独立样本分析，研究临床参数（病程、发作频率、VAS评分、是否存在异常性疼痛、月经周期的参与、所采用的治疗方案和年龄）对代谢变化的影响。

我们探讨参与者是否能根据所测量的所有发作间期代谢物水平被准确分类为偏头痛患者或健康参与者，以及哪些代谢物在做出这种区分中（最）重要。

结果 我们检测到偏头痛患者发作间期（n = 38）Trp代谢物（Trp、KYN、ANA、XA和PICA）的血浆浓度显著低于健康对照组（n = 34）。

偏头痛患者两个亚组（5-HT除外）的发作间期Trp代谢物血浆浓度均降低，但与健康对照（n = 34）相比，仅在MWoA组中检测到Trp、KYN、KYNA、ANA、XA、PICA和MELA水平的显著变化。

两独立样本比较显示，在MWoA患者中，ANA（34.45 ± 15.95 vs. 51.18 ± 33.64, p < 0.040）、5-HIAA（36.14 ± 9.26 vs. 41.95 ± 8.83, p < 0.030）和MELA（0.15 ± 0.07 vs. 0.19 ± 0.08, p < 0.37）的浓度在发作期较发作间期显著升高。

讨论 所研究的大多数分子被认为是保护性因子（Trp、KYN、KYNA、ANA、PICA、MELA），它们在外周水平的升高可能是偏头痛发作的结果，可能旨在恢复能量稳态的平衡并保护机体免受有害影响。

较高的5-HIAA水平似乎是一种触发或加重头痛的因素，这可能源于发作间期5-HT水平的升高（在未知触发因素配合下，5-HT的代谢可转向5-HIAA，导致发作形成，同时血浆5-HT浓度降低）。

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2 机制

我们发现垂体腺苷酸环化酶激活多肽1-38（PACAP1-38）和降钙素基因相关肽（CGRP）在偏头痛患者发作间期外周血浆中的浓度降低，而在发作期间其水平升高[296]。

假说认为，Trp代谢物表达的降低不仅可以引起谷氨酸水平的升高，还可以引起PACAP1-38和CGRP浓度的增加，这可能有助于偏头痛发作的形成。

结论 似乎长期低水平的外周Trp代谢物可以启动偏头痛发病机制下的分子紊乱，这可能参与触发事件（如谷氨酸过量、氧化应激、免疫功能改变和神经炎症），这些事件可诱导高兴奋性并最终导致头痛发作。

发作本身可以被认为是对外周能量代谢失衡的响应，随之而来的犬尿氨酸、5-HT和MELA代谢物水平的升高可能作为保护性因子。

我们的系统和详细分析揭示了色氨酸代谢与偏头痛临床特征之间的关联，这可能为未来新的治疗选择提供依据。

致谢 本摘要基于Tuka, Bernadett; Nyári, Aliz; Cseh, Edina Katalin; Körtési, Tamás; Veréb, Dániel; Tömösi, Ferenc; Kecskeméti, Gábor; Janáky, Tamás; Tajti, János; Vécsei, László的研究工作，于2021年发表于《The Journal of Headache and Pain》。

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